【治疗遗传性血管水肿的临床研究】与遗传性血管神经性水肿有关的疾病

时间：2019-05-29 03:18:51　来源：柠檬阅读网本文已影响人

　　遗传性血管性水肿是由于C1-INH功能缺陷所致。遗传性血管性水肿的典型临床表现为反复发作皮下或粘膜下水肿，可累及四肢、颜面、外生殖器、呼吸道或消化道粘膜。水肿通常持续3天左右，可自行缓解。皮肤水肿常伴有胀痛，但无痒感，不伴有荨麻疹，水肿为非凹陷性的。呼吸道粘膜水肿可引起憋气、呼吸困难，严重者可出现窒息甚至死亡。消化道粘膜受累可出现恶心、呕吐、腹痛，可伴有腹泻、便秘，部分患者还可出现腹水，严重者因体液分布改变而出现低血容量性休克。
　　1 遗传性血管性水肿的发病机理
　　遗传性血管性水肿是由于C1抑制基因的突变而引起的一种常染色体显性疾病。这种有缺陷的基因不能在血浆里产生足够的C1抑制因子水平，从而导致C1的自活化，以及C2和C4的消耗。C1-INH是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员之一，存在于人体血液中主要调节补体、凝血、纤溶、激肽释放等蛋白酶激活系统。其靶酶是补体蛋白酶C1r和C1s，凝血系统蛋白酶因子Ⅺa和Ⅻa和接触系统蛋白酶激肽释放酶。通过C1-INH分子表面的反应中心环与靶酶的活性中心结合形成共价复合物从而达到抑制靶酶活性的作用。C1-INH基因位于第11号染色体p11.2—q13，靠近着丝粒。遗传基因中的部分缺失、插入、以及单一碱基对的替代，都将导致C1-INH合成减少或功能障碍，使血浆C1-INH活性水平降低。c1酯酶失去抑制过度活化，C1的底物C2和C4大量分解；凝血系统级联反应失控，下游血管活性物质大量产生；纤溶酶和激肽释放酶活性增强。通过补体激肽、缓激肽等多种介质作用，导致血管扩张、毛细血管渗透性增高，渗出液进入疏松组织形成局限性水肿。
　　2 遗传性血管性水肿的药物治疗方法
　　2.1 发作频率每月一次以上的治疗。预防性治疗适用于发作频率每月一次以上，病情进展迅速，不能及时就医的患者。预防性治疗分为短期预防和长期预防。
　　短期预防适用于即将行侵入性检查或治疗，或即将出现能够引起兴奋紧张的事件之前给予HAE患者短期治疗以防止水肿发作，可以使用血浆衍生的C1-INH或达那唑，在无法获得上述两种药物的情况下可以使用新鲜冰冻血浆。
　　达那唑和司坦唑醇作为长期预防药物可降低大多数患者发作频率，尤其是呼吸道。达那唑口服400～600mg·d，然后逐渐调整至最低有效剂量(多数100～200m删)。司坦唑醇2mg每日或隔日。短期预防需术前服用5～7d(达那唑200mg，每天3次或司坦唑醇2mg，每天3次)。此类药可与胰岛素，抗凝剂，卡马西平与环孢素相互作用；癫痫症和肾肝功能不全者慎用；注意监测高脂血症；可能引起转氨酶升高，应定期做肝功检查；雄激素往往会引起胆固醇及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白下降。
　　抗纤溶剂可抑制纤维蛋白溶解并逆转纤溶系统过度激活状态。有血栓形成倾向或以前有栓塞陛血管病者慎用。6-氨基己酸和氨甲环酸都是合成的赖氨酸类抗纤溶剂，通过抑制纤溶酶原激活剂活性抑制纤维蛋白溶解。氨甲环酸的效能大概是6-氨基己酸的10倍。此类药显效较慢且多不显著，不建议治疗急性发作，多用于不耐受雄激素者。6-氨基己酸成人口服1g，每天3次，儿童50～100mg/kg；氨甲环酸25m/kg，每天3次。
　　2.2 发作频率每月少于1次的治疗。发作期治疗适用于发作频率每月少于1次，进展缓慢，有条件及时获得治疗的患者。在其水肿发作期给予一定的治疗，而在缓解期不予以治疗。
　　目前能够用于HAE急性期治疗的药物包括:血源性C1-INH、Ecallaniide。现在已获美国FDA此类制剂包括:Berinert和cinryze。
　　Ecallantide(Kalbitor)：是Dyax公司研制的人血浆激肽释放酶抑制剂，是一种具有选择性、可逆性的强效血浆激肽释放酶抑制剂，能减少高分子量激肽原转化为缓激肽。在早期涉及100多例HAE患者的临床试验中，已证实，Ecallantide在急性发作时有效和有可接受的不良反应。2009年底被FDA批准用于16岁及以上患者HAE急性发作，成为美国首个治疗急性发作的皮下制剂。由于有发生过敏性反应的风险，必须由专业医疗机构治疗，并备有抢救设施，须告知患者过敏反应风险并在注射后1h内密切监测病情。不良反应包括注射部位瘙痒、头痛、恶心、潮红、胸部不适、咽部水肿、流涕、打喷嚏、鼻塞、荨麻疹、呼吸困难、低血压等。
　　Berinert：1985年德国csL Beng公司用巴氏消毒法从人血浆中得到纯化C1抑制剂冻干制剂。l单位浓缩剂对应1ml新鲜血浆中C1-INH平均量。多年安全性研究和小规模Ⅱ期临床试验为巴氏消毒C1-INH的安全性和有效性提供了大量证据，且在此期间无1例病毒传播记载。
　　cinryze：为进一步降低传播病毒的风险，kvPhamaceuticals(vimPhama Biologics)生物制剂公司通过纳滤方法研制了一种新型C1-INH浓缩剂，也是一种人血浆来源的无菌冻干制剂。2008年10月获得FDA批准用于常规预防青少年和成人HAE患者水肿的发作。近期zuraw等通过两组随机临床试验证实其作为预防药物能降低急性发作频率，作为急性发作期药物可以缩短急性发作时间。此制剂需避光、2～25℃保存，配制后室温下3h内静脉给药。每次1000u静脉注射，每周2～3次，极少数有发生荨麻疹、胸闷和哮喘、低血压的可能，大约5％有上呼吸道感染、鼻窦炎、皮疹及头痛。严重过敏的患者禁用，为防止发生超敏反应，应备用肾上腺素用于急救。
　　3 结束语
　　遗传性血管水肿作为一种罕见的常染色体显性遗传病，临床主要表现为反复发作的、局限性、自限性肢体水肿、反复腹痛及喉水肿，腹痛可伴少量到大量腹水生成，既往曾被忽视，今后需引起临床重视。
　　

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