肾纤维化的治疗
时间：2022-09-30 16:05:05 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
王珍 曹博宁 侯金易
在肾纤维化过程中，内皮细胞与上皮细胞的持续性损伤、炎症细胞的募集以及肌成纤维细胞的活化、肾小管上皮细胞凋亡发挥了重要作用。研究发现与肾纤维化进展相关的主要分子和细胞，有血管紧张素Ⅱ、转化生长因子β、结缔组织生长因子（ CTGF）、纤溶酶原激活物抑制剂-1 （PAIl）、核因子-KB（NFKB）、成纤维细胞和蛋白质等。目前进入临床试验的药物主要靶向是对促纤维化分子机制进行阻断，主要有以下几类药物。
RAS能增加血压，增大肾小球滤过压力，增强炎症，降低抗纤维化蛋白Klotho的表达。Klotho是一种在肾脏中表达的具有抗衰老和抗纤维化作用的蛋白质，促进纤维化的发生。ACEI或ARB阻断RAS系统，降低多种肾脏疾病动物模型的肾纤维化。多项随机对照临床试验表明RAAS系统拮抗剂在控制血压及尿蛋白的同时，可有效延缓CKD患者肾功能丢失并降低患者死亡率。研究发现ANGⅡ可以诱导体外培养小管上皮细胞的凋亡;而血管紧张素转化酶抑制剂或ANGⅡ受体基因缺陷可以明显抑制UUO动物模型早期的小管细胞凋亡及其后发生的肾纤维化。其中，替米沙坦的抗凋亡作用与其抑制炎症的过氧化反应有关，而培哚普利则是通过下调TCF-β1的表达抑制小管上皮细胞凋亡，从而减轻UUO所致的纤维化。
肾素可通过诱导TCF-β1分泌以及激活丝裂原活化蛋白激酶，发挥促纤维化作用。阿利吉仑是第二代肾素抑制剂，不影响缓激肽与前列腺素的代谢。ALTITUDE研究分析了ACEI或ARB联合阿利吉仑对2型糖尿病患者肾脏预后的影响，结果显示阿利吉仑可在A-CEI或ARB基础上进一步降低DKD患者的尿白蛋白水平，但对肾脏复合终点事件的发生率无显著改善。
非奈利酮（Finerenone）為非甾体选择性MRA，具有抗炎抗纤维化作用。非奈利酮可阻止盐皮质激素受体过度激活导致的心肾系统损害。在体外结合试验中，非奈利酮显示出比依普利酮更高的效力。在一项试验中，非奈利酮改善了糖尿病肾病，但并未将肾纤维化作为终点进行考量。
在临床上，SGLT2抑制剂被用来治疗糖尿病相关的CKD，可以减轻肾纤维化。据报道，SGLT2抑制剂可通过管球反馈机制改善肾小球高滤过，减轻肾脏氧化应激及炎症反应，并抑制肾小球硬化的形成。CREDENCE研究评价了口服SGLT2抑制剂卡格列净（canagliflozin）对eGFR 30～90毫升/（分钟/1.73平方米）、UACR 300～5000毫克/克，并且正在接受RAAS拮抗剂治疗的糖尿病肾病患者肾脏复合终点事件发生率的影响，结果显示，SCLT2抑制剂对于DKD患者具有明确的肾脏保护作用，但对于非糖尿病所致的CKD患者是否具有相同的保护作用，仍需后续研究进一步明确。
肾纤维化的启动始于肾实质细胞损伤，并通过趋化炎症细胞浸润产生无菌性炎症反应。在肾间质中活化的淋巴细胞与巨噬细胞进一步破坏肾实质，并诱导多种促纤维化介质释放，进而激活间质肌成纤维细胞。CC类趋化因子受体2 （CCR2）是单核细胞趋化因子（MCP-1）的受体，主要表达于巨噬细胞表面。CCX140-B是CCR2的选择性拮抗剂，通过抑制CCR2与MCP-1的相互作用，阻止MCP-1趋化，激活单核巨噬细胞，以减轻炎症及纤维化反应。在一项多中心联合开展的RCT研究中，CCX140-B对尿白蛋白肌酐比（UACR）100～3000毫克/克，而且肾小球滤过率（eGFR）> 25毫升/（分钟/1.73平方米）的2型糖尿病患者安全和有效。该研究共随访了52周，结果显示患者对于5毫克及以下剂量CCX140-B具有良好的耐受性，并且该剂量CCX140-B可显著降低患者的UACR水平（-26%～-8%）。在一个预先确定的具有高UACR基线的亚组中（>800毫克/克creatinine），CCX140-B干预相较于安慰剂可平均减低患者28%的尿白蛋白，并显著延缓eCFR的下降。
利妥昔单抗是一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与B细胞上的跨膜抗原CD20结合，启动介导B细胞溶解的免疫反应。在单侧输尿管梗阻（U-UO）所致的肾纤维化模型中，利妥昔单抗可有效抑制肾脏中CCL2、肿瘤坏死因子-α及血管细胞黏附分子-1的表达水平，显著减轻了梗阻肾中的单核巨噬细胞浸润及胶原蛋白的沉积。在GEMRITUX研究中，利妥昔单抗被应用于法国31家医院且经过6个月非免疫抑制治疗、经活检证实的原发性膜性肾病（PMN）患者。结果显示，NIAT联合利妥昔单抗治疗组患者的尿蛋白缓解率及人血白蛋白水平均显著高于NIAT组，并且这一获益与抗磷脂酶A2受体的抗体清除率密切相关。另一项以I-gAN患者为主要研究对象的RCT研究中，相对于以ACEI/ARB为标准治疗的对照组，联用利妥昔单抗并未进一步改善治疗组患者的尿蛋白及肾功能水平。可见，利妥昔单抗对于肾损伤的治疗效果因病而异。
内皮素（ET）是一种主要由内皮细胞产生的血管收缩肽，在血管稳态中具有重要作用。ET-1在肾脏缺血、炎症等应激情况下表达显著增加，并通过激活内皮素受体A（ETR-A）促进肾脏血管收缩，增加肾小球的灌注压。ETR-A的活化可通过激动RAAS系统、诱导反应性氧化产物以及转化生长因子β1（TCF-β1）生成激活成纤维细胞，使其增殖并向肌成纤维细胞转化。SONAR研究募集了eCFR 25～75毫升/（分钟/1.73平方米）、UACR 300～5000毫克/克，并且对RAAS抑制剂耐受的2型糖尿病患者，并采用了富集反应者设计，主要观察低剂量atrasentan对肾脏复合终点事件发生率及死亡率的影响。研究结果表明低剂量atrasentan可显著减低DKD患者肾脏复合终点事件的发生率。然而，使用atrasentan的患者全因死亡率及充血性心力衰竭、贫血等事件发生率仍高于安慰剂组（无统计学差异）。综合研究结果认为，ETR-A拮抗剂在一定程度上能阻滞ET-1的促肾纤维化效应，且与RAAS抑制剂具有协同效应，但与之相关的严重不良事件限制了其广泛使用。
TGF-β1是一种公认的促纤维化生长因子。大量基础实验表明TGF-β1是介导肌成纤维细胞增殖活化及ECM沉积的关键驱动因子，同时，TGF-β1也可以诱导肾小管上皮细胞向间充质细胞的转化，以及肌成纤维细胞生成的间质基质。研究显示体内注射抗TGF-β中和抗体和抗TGF-βⅡ型受体（TGF-βRII）抗体可阻断肾纤维化。通过靶向TGF-β1、TGF-β RII或SMAD来减弱TGF-β1/SMAD途径的不同尝试，似乎对各种纤维化动物模型有效。在DKD与FSGS患者中开展的II期临床试验结果显示，吡非尼酮对于患者尿蛋白及血压均无改善，但可部分延缓患者的肾功能下降。这些证据有力地表明，抑制TGF-B的作用应该是预防肾纤维化进展的可行治疗策略。
己酮可可碱（PTX）是一种已应用于临床的PDE抑制剂，具有显著的抗炎、抗增殖和抗纤维化作用。己酮可可碱及其代谢产物通过降低血液黏度改善血液流变性，具体作用机制尚未确定。在一项糖尿病肾病临床试验中，己酮可可碱增加Klotho蛋白的表达，并保护肾功能。在针对CKD3-5期患者的RCT研究中，PTX表现出极为显著的降尿蛋白及保护eGFR的效应。PTX存在一定的肾脏保护效應，但由于缺乏肾脏硬终点获益的直接证据，后续仍有待进一步研究以明确。
结缔组织生长因子（CTGF）是直接受TGF-β1调控的促纤维化生长因子，其在多种CKD疾病及动物肾纤维化模型中均存在表达上调。研究显示CTCF可通过其CR结构域与TGF-β1相结合并放大TGF-β1信号通路活性，介导间质肌成纤维细胞增殖活化、细胞外基质大量合成。因此，CTCF的表达增加被认为是器官纤维化发生发展的中心环节。针对DKD患者的Ⅰ期临床试验中，试验结果显示CTGF中和抗体FC-3019可显著降低微量白蛋白尿水平。考虑到CTGF在肾纤维化形成中的关键作用，针对这一靶点的药物研发是抗肾纤维化治疗的一个潜在方向。
吡非尼酮研究证明吡非尼酮可以抑制TGF β的表达及下游促纤维化通路的激活。此外，吡非尼酮还具有抑制肿瘤坏死因子TNF的作用，抑制炎症的发生。在一项双盲研究中，糖尿病肾病患者被随机分配为安慰剂（n=26）或吡非尼酮1200毫克/天（n=26）或2400毫克/天（n=25）组。在完成研究的52名参与者中，吡非尼酮1200毫克/天组的平均肾小球滤过率eGFR在1年时增加（+3.3±8.5毫升/分钟/1.73平方米），安慰剂组（-2.2±4.8毫升/分钟/1.73平方米）和吡非尼酮2400毫克/天（-1.9±6.7毫升/分钟/1.73平方米）组下降。美国食品药品管理局（ FDA）建议当肌酐清除率<80毫升/分钟时，应谨慎使用吡非尼酮;欧洲药品管理局（EMA）指出，当肌酐清除率在30～50毫升/分钟时应谨慎使用，而肌酐清除率<30毫升/分钟时应避免使用。FDA和EMA都禁止透析患者使用吡非尼酮。正在进行的200名参与者的第二阶段试验将于2024年12月完成，作为迄今为止最大的肾纤维化吡非尼酮试验，通过影像学和尿液标志物评估肾纤维化，将决定吡非尼酮是否能在临床应用于肾纤维化。
拉德米尔森拉德米尔森是一种靶向miR-21的药物。miRNA是非编码RNA，可以抑制蛋白翻译和诱导特定mRNA降解。研究证明促纤维化通路TCF-β1/Smad3促进miR-21表达，抑制miR-21可提高Alport小鼠的存活率并减少肾小球硬化、间质纤维化、肾小管损伤和炎症。一项拉德米尔森治疗Alport综合征的2期临床试验正在进行，预计2023年6月完成，主要评估指标是安全性和eGFR的改善，也会在血液和尿液中检测TGF-β1的含量。
目前治疗肾纤维化的药物都是通过多靶点、多途径来缓解纤维化的发生。许多肾保护药物在基础研究中可减少肾纤维化，但是否直接作用于纤维化仍不清楚。目前肾纤维化的临床研究对象多是晚期CKD患者，但肾纤维化在CKD早期就发生了，所以如何更好地诊断肾纤维化，评估早期治疗肾纤维化对CKD的影响，还需要进一步的研究。
猜你喜欢 纤维细胞单抗纤维化 恩替卡韦联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的研究中国药学药品知识仓库(2022年9期)2022-05-23新辅助化疗后同步放化疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的临床观察中国典型病例大全(2022年7期)2022-04-22肝纤维化防治面临的挑战家庭医学·下半月(2022年3期)2022-04-07一例卡瑞利珠单抗致免疫性甲状腺功能亢进的病例分析医学食疗与健康(2021年27期)2021-05-13肝纤维化要早诊早治家庭医药·快乐养生(2020年10期)2020-11-06miR-146a对甲状腺相关眼病眼眶成纤维细胞IL-6和IL-8 的调节作用昆明医科大学报(2019年3期)2019-10-21肝纤维化不可小视保健与生活(2019年4期)2019-08-01PD1单抗市场竞争加剧 君实生物、信达生物抢得先机？证券市场红周刊(2019年6期)2019-06-11我国抗癌新药研究引国际关注科学导报(2019年5期)2019-06-11外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子在压疮和烫伤中的应用中外医学研究(2018年22期)2018-10-12
