全球合成生物学发展现状及对我国的启示

王晓梅 杨小薇 李辉尚，2 何微 辛竹琳

（1.中国农业科学院农业信息研究所，北京 100081；
2. 中国农业科学院海外农业研究中心，北京 100081）

合成生物学是关于设计和重新合成生命的一门新兴交叉融合性学科，是近年来发展最为迅猛的前沿交叉学科之一。2000年，Eric Kool 对合成生物学进行了重新定义标志着这一学科的出现。2003年，美国麻省理工学院（MIT）主办了第一届iGEM，是合成生物学领域的国际性学术竞赛。合成生物学相继被MIT Technology Review、Science、Nature等顶级杂志评为改变世界的重大科学突破。世界经济论坛、麦肯锡、大西洋理事会、经济合作与发展组织、美国战略与国际研究中心等机构纷纷发布报告认为合成生物学是最值得关注的科技发展趋势之一。

合成生物学在医学、制药、化工、能源、材料、农业等领域都有广阔的应用前景［1-2］。政府部门、科学界和产业界力图通过推动战略谋划、加强技术研发、扩大产品应用等多种措施来促进合成生物学产业发展。全球主要国家对合成生物学展开了系统的研究，产生了许多具备领域特征的研究理论、技术、监管和应用创新，特别是基因线路工程的建立、使能技术的工程化平台建设与生物信息大数据的开源应用正在全面推动合成生物学的发展。面向未来技术、面对新的挑战，亟须开展长期的学科研究和政策研究，并对适应学科发展的政策进行探索与实践，以保障合成生物学更加快速和健康的发展。本文系统梳理了全球合成生物学发展时间脉络，并对合成生物学科研和产业发展现状进行分析。通过借鉴欧美国家发展经验，结合我国合成生物学发展现状及存在问题，形成我国合成生物学发展建议以供理论引导和政策借鉴。

2000年，Eric Kool 对合成生物学进行了重新定义标志着这一学科的出现，基因线路工程的建立、使能技术的工程化平台建设与生物信息大数据的开源应用正在全面推动合成生物学的发展［1，3］。合成生物学进入全球共识、合作与竞争的快速发展时期，欧盟、美国、中国等国家/地区从学科发展、政策制定和战略布局等多维度促进合成生物学发展［4-9］，本文系统梳理了全球合成生物学领域发展和战略布局演进路径（图1）。“合成生物学”经历了2000-2007年的学科萌发期和产业导入期，2008-2015年的政策窗口期、学科发展期和产业扩张期后，从2016年至今已经进入了政策、学科和产业全面发展的快速增长期，是21 世纪发展最迅猛的前沿交叉学科之一。

图1 全球合成生物学领域发展和战略布局演进路径Fig. 1 Evolution path of development and strategic layout in the field of synthetic biology in globe

近年来，合成生物学得到世界各国的高度重视，全球主要国家政府陆续出台合成生物学相关扶持政策，国际合成生物学科研和产业发展十分迅猛［10］。全球主要国家相继建立合成生物学研究中心，形成了遍布全球的合成生物学研究网络，以美国、英国为主导的国外发达国家在合成生物学研究领域发展进程较快。欧盟最早通过第六研究框架计划从政策层面、以项目资助的方式促进合成生物学发展，法国、德国等成员国针对合成生物学及相关技术分别制定了针对本国的研究发展战略。英国政府于2012年和2016年相继发布《合成生物学路线图》和《英国合成生物学战略计划》，是首个在国家层面通过路线图方式推动合成生物学发展的国家［11］。美国从多个维度来推动合成生物学的发展，自2019年开始连续3年发布了《工程生物学：下一代生物经济的研究路线图》《微生物组工程：下一代生物经济研究路线图》《工程生物学与材料科学：跨学科创新研究路线图》等合成生物学相关领域的研究路线图［12-14］。中国政府也高度重视合成生物学的发展，2008年香山科学会议首次探讨了合成生物学背景、进展和展望［15］，并连续多年开展了合成生物学专题学术讨论，2022年《“十四五”生物经济发展规划》明确将合成生物学列为重点发展方向。

国家政府、科研院校、基金会、企业等通过自上而下的研发体系来助力合成生物学的科学研究和应用创新，产生了许多具有领域特征的新技术和新应用，图2 为近十年全球合成生物学主要研究项目和成果。合成生物学研究涉及机构和企业众多，科研横跨医药、化工、能源、农业等多个关键学科领域。全球已初步建立起合成生物学研发格局，主要涉及使能技术、平台工具和产品应用导向的研究和开发。

图2 近十年全球合成生物学主要研究项目和成果Fig. 2 Major project funding and research results of synthetic biology in globe in recent ten years

2.1 合成生物学科学研究发展现状

合成生物学研究领先国家分别为美国、中国、英国、德国、法国等，在战略规划和研发资金的扶持下，世界各地相继建立合成生物学研究机构。2006年，加州大学伯克利分校、哈佛大学、麻省理工学院及加州大学旧金山分校共同组建成立合成生物学工程研究中心［16］；
2010年，德国马尔堡大学和马普学会微生物研究所共同成立合成微生物学中心［17］，同年英国建立了涉及7 大研究中心的覆盖合成生物设施、研发中心、产业转化及人才培养的全国性综合网络［18］；
2019年，由美国劳伦斯伯克利国家实验室、英国帝国理工学院、中国科学院深圳先进院等来自全球8 个国家的16 所顶尖合成生物设施机构联合发起成立国际行业联盟，联盟现已扩展到全球32 所顶尖合成生物组织和机构［19-20］。中国合成生物学科研主体为合成生物学前沿科学中心和技术创新中心、深圳先进院合成生物研究所、创新战略联盟、重大科学基础设施、重点实验室等。

在科学研究方面，以基因组编辑为代表的新技术带来了合成生物学领域前所未有的突破，如DNA测序、DNA 合成、基因组设计、合成与组装、基因编辑技术、元件工程、回路工程、计算与建模等［21］。中国科学院赵国屏团队以天然含有16 条染色体的真核生物酿酒酵母为研究材料，采用合成生物学“工程化”方法和高效使能技术，在国际上首次人工创建了自然界不存在的简约化的生命——仅含单条染色体的真核细胞［22］。美国博得研究所David Liu 团队研发出超精确基因编辑工具“Prime Editor”，不依赖DNA 模板即可实现单碱基自由转换和多碱基增删，有望修正89%的已知致病性人类遗传突变［23］。美国斯坦福大学Lei Qi 团队开发出CRISPR 多功能成像方法“CRISPR LiveFISH”，可实时观测活细胞中基因组编辑的动态变化［24］。法国巴黎索邦大学Smith Lemaire 团队开发了模块化的光合底盘，在莱茵衣藻微藻中实现合成生物学的MoClo 工具包，能够快速构建用于基础研究和藻类生物技术的工程细胞［25］。英国帝国理工学院Paul Freemont 团队研究了无细胞蛋白质合成作为哺乳动物合成生物学的原型平台，使用HeLa 细胞提取物和液体处理自动化作为组织培养和流式细胞术测量的替代方法可实现模型系统的快速原型化［26］。北京大学王忆平团队利用合成生物学克服固氮酶在真核细胞器中稳定表达的障碍，研究发现高水平固氮酶活性的NifD-R98 变体可能将活性MoFe 蛋白稳定地靶向线粒体，预先评估Nif 蛋白在植物表达中的稳定性，为在植物细胞器中构建活性固氮酶铺平道路［27］。

2.2 合成生物学应用技术发展现状

合成生物学被广泛应用于各种产业，在推动科学革命的同时，合成生物技术正快速向实用化、产业化方向发展。美国、欧盟、澳大利亚通过项目资助、技术集成和联合研发等多种方式来参与到合成生物学的研究应用和产业转化［28］。鉴于合成生物学的巨大应用前景，资本和市场的敏锐嗅觉也立马捕捉到这一点，协同科研机构竞相投入到合成生物学产业投资开发之中，以抢占合成生物学发展先机。2004年，美国盖茨基金会向Amyris 公司投资4 250 万美元用于青蒿素的研发；
2012年美国Exxon Mobil 公司与Synthetic Genomic 公司签订了合作协议，投入6 亿美元进行微藻生物燃料的研发；
2019年澳大利亚国立大学发起约2 000 万澳元的“提高作物抗逆性和产量的智能植物和解决方案”研究项目；
2021年，蓝晶微生物获得近2 亿元人民币融资用于数字原生研发平台的搭建和生物材料PHA 管线的自主研发推进。

在应用技术方面，以人工合成基因组技术在代谢工程、蛋白工程、细胞工程、基因工程、制药工程中的运用拓展了合成生物学的应用前景［29-30］。合成生物技术应用涵盖平台开发、医药、化工、能源、食品和农业等重点领域［31-34］，图3 为合成生物学相关应用领域及产品。（1）平台：工程化信息平台包括非生物平台和生物平台。哈佛大学等基于纸张开发出价格低廉、无菌的非生物合成生物学技术［35］。Novome Biotechnologies 公司构建的人类肠道细菌基因工程微生物药物平台是第一个使用工程菌控制肠道定居的平台［36］。（2）医药：涉及疾病诊断、疫苗、抗生素、药物、基因治疗、细胞工程等产品［37］。美国合成生物学家Jay Keasling 设计构建了能够生产抗疟药物青蒿素的人工酵母细胞，堪称合成生物技术的重大应用典范［38］。美国哈佛大学James Collins 团队将合成生物学集成到可穿戴设备中以扩大对生理状态、疾病状态和病原体或毒素暴露的无创监测，开发的带有冻干CRISPR 传感器的口罩可在室温下90 min 无创检测SARS-CoV-2［39］。诺华公司开发的癌症细胞疗法Kymriah 将工程活细胞用于医学治疗，是第一个经FDA 获批的细胞疗法［40］，全球首个脊髓型肌萎缩症基因疗法Zolgensma 也获美国FDA 批准上市［41］。（3）能源环境：利用微生物合成高能生物燃料或遗传改造微生物使其能将生物质转化为乙醇、蛋白质等［42-43］。印度理工学院Sanjay Kumar 团队发现了生物燃料增长最快菌株拉长聚球藻UTEX 2973，已知的聚囊藻属PCC 6803 和长聚囊藻PCC 7942 等已成功用于生物燃料生产［44］。以色列魏茨曼科学研究所Ron Milo 团队创制出可固定二氧化碳的大肠杆菌，使其从异养生物变成自养生物［45］。Deep Branch 公司利用微生物将工业排放的二氧化碳转换为高价值蛋白质来生产清洁且可持续的鱼类和禽类饲料，将碳足迹减少达75%［46］。（4）化工：系统设计和改造实现生物路线对化学路线的逐步替代，包括化学品、材料、工业酶、工业流体和个人护理等产品的市场开发［47-48］。Genomatica 公司将生物基丁二醇的工艺商业化，开发聚酰胺中间体和长链化学品［49］。麻省理工学院Christopher Voigt 团队利用细菌孢子构建的3D 弹性生物材料能应对极端应力包括干燥、溶剂、渗透压、pH 值、紫外线和γ 辐射［50］。中国科学院天津工业生物技术研究所马延和团队在淀粉人工合成方面取得突破性进展，在国际上首次实现二氧化碳到淀粉的从头合成［51］。（5）食品：涉及人造肉、油、酒、蛋白质、食品添加剂和天然功能成分等［52-53］。Perfect Day 和Clara Foods 公司通过合成生物学技术开发合成蛋白类产品，如牛奶、蛋清、奶酪等［54］。Calyxt 公司的高油酸大豆油是第一款进入美国食品供应市场的基因编辑大豆油，Calyno 富含80%油酸，且富含亚油酸少，更健康［55］。（6）农业：涉及农作物及畜牧生产环节，包括成本控制、化肥农药减施、生物传感器等［56-57］。Agrivida 公司开发的酵素植酸酶Grain 可以提高饲料的消化率，减少动物体内的营养抑制剂［58］。Greenlight Biosciences公司致力于开发创造高性能的RNA 农作物，使其精确靶向免疫于特定害虫且不会伤害有益昆虫或在土壤、水中残留［59］。中国科学院杨晟团队以产碱梭菌为底盘，用脱壳玉米芯作为唯一的碳源创建了一条产碱梭菌辅酶a 依赖的丙酮-丁醇途径，为用农业剩余物生产化学品做出了示范［60］。

图3 合成生物学相关应用领域及产品Fig. 3 Related application fields and products in synthetic biology

3.1 我国合成生物学发展现状

我国非常重视合成生物学的研究与发展。2010年以来，我国在合成生物学领域的顶层战略规划逐步加强，包括大量的学术活动和科技界与政府管理机构的互动，如香山科学会议、“三国六院”会议、《“十三五”国家科技创新规划》均将合成生物技术列为发展引领产业变革的颠覆性技术。在国家宏观战略指引下，近年来合成生物学科学研究和产业发展高歌猛进，已有多个研究中心和重点实验室得以成立，如2008年中国科学院批准上海生命科学研究院成立合成生物学重点实验室，2015年上海交通大学联合其他机构成立了上海合成生物学创新战略联盟，2017年中国科学院批准深圳先进技术研究院成立合成生物学研究所，2018年教育部批准天津大学建设合成生物学前沿科学中心，2019年科技部支持天津与中中国科学院共建国家合成生物技术创新中心等。同时，领域内多个合成生物学重大项目获得资金支持，国家重点基础研究发展计划开设“合成生物学”专题，国家重点研发计划开设“合成生物学”重点专项等。

近年来，我国合成生物学在科学研究和应用开发领域取得了许多具备学科特征的原始发现和创新成果，在染色体合成与染色体工程、基因组编辑、生物底盘构建、定量工程生物学、生物元件工程和基因回路工程、天然活性物质和有机化工产品的人工合成代谢、计算机生物模拟等基础研究方面原始创新成果凸显，成为国际合成生物学领域中的一支重要力量。同时，我国合成生物制造产业也快速进步和发展，国内一批合成生物学初创企业快速发展。氨基酸、维生素等传统产品的技术升级不断推进，在一些重要产品上已经能部分绕开专利封锁。在新产品开发上，国外有长链醇、1,4-丁二醇、对苯二甲酸等一系列重要大宗化学品的生物制造技术，而我国科学家在肌醇、3-羟基丙酸、己二酸等化合物的生物制造技术上实现世界领先。在新酶设计、新合成途径设计这些最前沿、决定未来产业布局的研究方向上，保持了与国际并行［61］。

3.2 我国合成生物学发展存在的问题

快速发展的同时，也必须清醒的认识到我国合成生物学发展仍处于起步较晚、跟跑且争取迎头追赶的状态，诸多发展中的深层次问题仍有待进一步解决。

第一，中长期发展规划滞后。我国从顶层设计上明确了合成生物学的重要战略地位，并逐步加强了该领域的国家宏观战略谋划，但合成生物学领域的长期、短期技术发展路线整体规划，技术发展实施路径、生物伦理监管体系构建等仍处于空白地带。目前，合成生物学领域的专项政策规划并未出台，如何实现从基础研究到技术创新，从工程平台建设到产品开发、产业转化等多层次、分阶段的发展方式和发展路径仍不明确。

第二，科研创新能力不足。2015年以来，我国在合成生物学领域研究发文跃居全球第二，但论文篇均影响力低于世界平均水平，在发表论文数量最多的前15 个国家中，中国论文的篇均引用数为第11 位［15］。这主要原因在于我国合成生物学领域论文的整体质量还不够高，且研究发文领域多集中在应用领域，论文在基础研究、技术方法原始创新、基因编辑技术、生物信息大数据、分子设计育种等前沿和核心技术领域的创新能力与欧美发达国家仍有较大差距；
同时，虽然国内研究机构应用研究成果凸显，但创新成果的产业化应用实践较少，科企融合度较低，对产业的推动力量较弱［62］。

第三，应用研发主体错位。我国合成生物学应用研究主要以科研院所为主体，企业主体数量和规模相对较少，缺乏大型产业巨头和优质初创研发企业。目前国内生物合成行业的主要代表企业为凯赛生物、蓝晶微生物、恩和生物、华恒生物、衍进科技和迪赢生物等，企业多为初创公司，规模相对较小，拥有的核心技术及知识产权较少，与欧美发达国家形成的大型跨国企业巨头，协同多投融资渠道的初创企业融合发展的产业格局相比仍有较大差距。虽然近两年不断有新的创新型合成生物公司出现，但主要为平台工具服务和应用产品导向型公司，涉及使能技术开发的公司较少，产业主体规模和自主创新能力均较弱。

第四，应用场景拓展局限。合成生物学技术的应用正在助推诸多行业的发展，我国在合成生物学领域具有一些典型的商业应用案例，并逐步实现生产工艺的提升与经济成本的下降，如近年最著名的青蒿素、凯赛生物的维生素C 规模生产、蓝晶微生物聚羟基脂肪酸酯生物合成等，但由于缺乏类似美国地区性质体系化的产业集群和金融环境，应用产品开发及产业的发展仍然相对滞后。合成生物学产品涉及生物医药、化工用品、能源燃料、高新材料和农产品等诸多门类，现阶段我国合成生物学产业化应用产品种类较少，主要以初级化学品合成为主，在医药、工业酶、工业流体、农业和食品等诸多领域产品开发较少。

在全球合成生物学发展大背景下，针对我国合成生物学发展现状及存在的问题，建议从政策规划引导、科研体系构建、产业主体培育和应用场景拓展等方面切入构筑多层次、多维度的综合性协作网络以推动我国合成生物学的发展。

4.1 加强宏观政策引领，打造规划布局一盘棋

合成生物学的发展需要从国家宏观层面进行整体布局，要加强战略研究和顶层设计，注重各行业领域整体联动性，形成政策布局一盘棋。首先，围绕国家重大需求，统一战略部署，制定我国合成生物学科技、产业发展路线图。路线图要确定战略方向和重点突破点，实现从基础研究到技术创新，从工程平台建设到产品开发、产业转化的多层次、分阶段的快速与稳定发展［3］。其次，会聚研究很大程度上依赖于多领域、多行业的政策协同与规划，要制定相应的研发、生产、应用各环节以及与其衔接的配套政策和规范体系，明确相应的主管部门，厘清责权，建立科学、理性、有效和可行的管理体系。最后要研究制定科学技术标准、环境安全标准、过程可重复和结果可测度的计量标准，明确新产品的申报与审批路径，加强风险评估和监管，建立市场准入规范［63］。

4.2 构建高效研究体系，抢占科技创新制高点

合成生物学研究体系的构建要以科研、项目和产品为导向，形成以科技自主创新为核心，项目成果实施为路径，应用产品转化为目的的全面创新。一是，要结合国际研究发展趋势，进一步加强基础研究，开展前沿领域探索与关键技术研发，争取更多的原创性成果，形成我国在合成生物学科技领域更多国际领跑的方向。二是，要加大重大项目支持和实施力度，加速合成生物学发展的技术装备研发，攻克关键核心技术和“卡脖子”技术难题，促进科技成果的转化应用和产业化。合成生物学要成为一个大学科，有大前景，一定需要一个影响深远的大科学、大计划或大项目来铺路，如“人类基因组计划”，它的空前成功给世界留下了无限遐想空间，可以利用重大项目的制定和实施带动学科的发展［64］。三是，重视基础研究、创新学科体系的建设，强调多学科交叉、上下游融合的工程思维和文化的建立。培养跨学科人才队伍，倡导跨学科的团队合作，培育造就高水平的研究梯队。

4.3 培育优质产业主体，拓展协同研发新格局

合成生物学产业涉及人们衣、食、住、行等生活的各个方面，要合理规划产业布局、从横纵双向维度拓展和延伸产业发展路径，形成协同发展新格局。第一，强化企业创新主体地位，全面提升企业创新能力。支持初创公司快速发展帮助公司在创业初期完善技术，提供接触投资者的机会等。第二，扩充产业全球化布局，打造高端产业优势，擘画“国内国际”并进格局。在国际经济贸易活动中运用好知识产权国际规则，鼓励核心技术、核心产品做好国际产业布局，确保国际市场竞争力。第三，支持企业加大研发投入，扩大企业创新力度。政府可采取鼓励和优惠的税收政策或财政措施，来增加企业科学研究和技术创新支持，通过加大企业创新成果激励和拓展初创企业投融资支持来培育优质创新企业主体。

4.4 拓展成果应用场景，勇做未来市场领跑者

合成生物学产品的开发，必将在解决人口与健康、资源与环境、能源与材料重大难题的过程中发挥重要作用，要具备首创精神，强化科技赋能，加大创新技术产品保障，拓展创新成果应用场景，创造更多科技供给。科技创新与经济发展竞争历来就是时间和速度的赛跑，要提高科技理解力，增强技术产品敏感度，科学研判创新发展趋势，拓展创新成果应用场景，对瞄准的创新技术产品超前布局，加大投入，加速赶超。一方面要加大创新技术产品的保障，加快产品标准的研制，推动新技术及产品加快进入市场，及时评价有关产品的安全性和可行性，建立相关审批绿色通道，缩短产品准入的批复周期。另一方面要加强知识产权保护和规则研究，国内机构要主动参与相关规则的制定和修订工作，鼓励核心技术产品做好国际专利布局，加快促进技术要素与资本要素融合，促进知识产权的市场转化，从而形成现实生产力。

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