慢性肾脏病患者高尿酸血症的临床危险因素回顾性分析
时间：2023-04-16 11:55:05 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
王向托,张瑞英,张晓艳,王丽媛,魏 静,张成果
(河北医科大学附属哈励逊国际和平医院 肾内科，河北 衡水053000)
在人体中，尿酸(UA)是嘌呤分解代谢的最终产物，嘌呤单核苷酸分解代谢为次黄嘌呤和鸟嘌呤，黄嘌呤氧化酶(XO)通过催化次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，黄嘌呤再被氧化形成UA[1]，大约有2/3通过尿液排出，其余1/3通过胃肠道排出[2-3]，任何GFR的下降都伴随着UA潴留。越来越多的证据表明，高尿酸血症不仅是CKD的一个结果，也是一个危险因素[4]。在3-5期CKD患者中，高尿酸血症与肾脏替代治疗和全因死亡的发生率密切相关[5]。HUA作为心血管疾病(CVD)的危险因素，常伴有代谢综合征(Mets)、高血压、糖尿病、血脂异常和肥胖[6]。最近的研究表明SUA水平与血脂异常可能存在关联，但存在争议[7]。有研究表明高尿酸血症与TG显著相关，与HDL-C无关，SUA与血脂各成分之间的关系尚不统一，是否与性别相关，也存在一定争议。因此值得进一步研究，以确定更多关于SUA和血脂异常之间的关系。本研究旨在研究CKD患者SUA与Cys-C、血脂、血压、性别等关系，结合相关文献，得出SUA升高的可能危险因素，为临床CKD的SUA管理提供一定依据。
1.1 病例选择收集2018年3月-2019年3月在河北医科大学附属哈励逊国际和平医院肾内科住院的GFR>90 ml/min的非透析CKD患者126例，男性 67例，女性 59例，年龄在18～79岁，依据SUA水平分为两组，HUA组62例，non-HUA组64例。
高尿酸血症诊断标准：依据2013年高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识：正常嘌呤饮食状态下非同日两次空腹SUA男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L。
1.2 入组标准1)年龄大于18岁；
2)符合2012年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)定义的慢性肾脏病诊断标准；
3)GFR>90 ml/min的非透析患者。
1.3 排除标准1)近3个月服用影响尿酸代谢的药物，如非布司他、别嘌醇、苯溴马隆等；
2)继发性肾脏病，如系统性红斑狼疮、淀粉样变性、结缔组织病、糖尿病导致的CKD；
3)严重的心肺功能不全；
4)患有引起继发性尿酸升高的疾病，如肿瘤、泌尿系梗阻等。
1.4 临床数据采集收集所有患者的临床资料，性别、年龄、是否患糖尿病、SBP、DBP、Fib、Alb、Hb、BUN、Scr、SUA、Cys-C、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、CRP。
2.1 两组资料比较
HUA组62例，non-HUA组64例，两组性别(χ2=0.000，P=0.991)无统计学差异(P>0.05)，是否患糖尿病(χ2=0.304，P=0.581)无统计学差异(P>0.05)。BUN(t=4.064、P<0.001)、Scr(t=4.133、P<0.001)、Cys-C(t=5.278、P<0.001)、HDL-C(t=2.413、P=0.017)差异有统计学差异(P<0.05)(表1)。Age、SBP、DBP、Fib、Alb、Hb、TC、TG、LDL-C、Lp(a)、CRP差异无统计学差异(P>0.05)(表1)。
表1 两组患者一般资料及临床资料比较
2.2 多因素Logistic回归分析
对BUN、Scr、Cys-C、HDL-C建立多因素Logistic回归模型，经逐步回归分析，BUN、Scr无显著性差异(P>0.05)；
Cys-C(B=2.940，P=0.005)、HDL-C(B=-1.268，P=0.002)被回归方程接受，Cys-C、HDL-C是HUA发生的影响因素，HDL-C是保护因素，Cys-C是危险因素(表2)。
表2 HUA可能危险因素的多因素Logistic回归分析
2.3 受试者运算特征曲线(ROC曲线)
多因素Logistic回归分析显示Cys-C是HUA发生的危险因素，为探讨Cys-C对HUA发生有实际意义的截断点，对126例患者的Cys-C绘制ROC曲线。Cys-C曲线下面积0.737(95%CI：0.651-0.823)，灵敏度77.4%，特异度59.4%，根据约登指数，最佳截断值是1.1450 mg/L，大于该截断值的CKD患者合并HUA的风险较大(表3，图1)。
表3 Cys-C的临界值、灵敏度、特异度、AUC及95%可信区间
图1 Cys-C预测HUA发生的ROC曲线
SUA水平随着GFR的降低而升高，高尿酸血症与CKD有关。在CVD中，UA可通过降低一氧化氮(NO)水平引起内皮功能障碍，使血管舒张功能降低[8]。UA是人体中嘌呤核苷酸代谢的终产物，它具有良好的抗氧化能力，是诱导2型免疫反应所必需的[9]。UA一旦进入细胞内环境，它将变为一种强力的促氧化剂，产生引起肾功能损伤和CVD的氧化剂。据报道，UA通过这些氧自由基产物诱发炎症，在内皮功能障碍中发挥重要作用，并可能导致糖尿病肾病的发展[10]。高尿酸血症介导的内皮功能障碍已被证实可通过刺激血管平滑肌细胞增殖而减少肾脏灌注[11]，并伴随肾小球高压和肾小球硬化，这表明SUA水平升高是肾脏进展的有害因素[12]。本研究证实，Cys-C是引起CKD患者HUA发生的危险因素，而HDL-C是保护因素。
Cys-C是一种可溶性非糖基化碱性蛋白，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族，分子量13 kDa，它由所有有核细胞以恒定的速率产生，不与血浆蛋白结合，Cys-C通过肾小球自由过滤，在近端肾小管中重新吸收和分解。Cys-C是肌酐的潜在替代标志物，对早期肾功能下降更敏感，因为它不受年龄、性别、饮食或炎症的影响，使其成为肾功能的理想内源性标志物[13-14]。研究表明，血清Cys-C升高与微量白蛋白尿和GFR降低有显著相关性，而GFR降低可反映肾功能受损[15]。Cys-C是组织蛋白酶的有效抑制剂，降解细胞内和内吞的蛋白质，重组细胞外基质，并触发细胞凋亡，并影响中性粒细胞的迁移和单核细胞数量的增多，进而参与炎症反应[16]。王少慧等研究表明，2型糖尿病合并高尿酸血症患者Cys-C水平与SUA、Scr呈正相关[17]，研究表明，高尿酸血症通过多种独立机制导致肾脏损伤，包括内皮功能障碍介导的肾血管收缩、炎症和肾素-血管紧张素系统(RAS)的激活、肾小管间质纤维化[18-19]。
SUA被认为与糖尿病、CVD、CKD和Mets(如肥胖、高脂血症)等疾病相关[20]。高尿酸血症与血脂的关系复杂，结果存在争议。大部分研究表明高尿酸血症的发生与血脂异常相关，包括TG与TC水平，其中高甘油三酯血症(HTG)最为常见。Peng等人研究表明，SUA水平与LDL-C、TG、TC、载脂蛋白(Apo)-B、TG/HDL-C、Apo-B/A-I密切相关，而与HDL-C水平呈显著负相关[21]。类似还有，Sarmah等人研究表明SUA与LDL-C和HDL-C水平相关[22]。Walldius等研究表明，Apo-B/A-I被证明是心血管事件强有力的风险预测因子之一[23-24]。陶丽等人的研究结果显示，血浆HDL-C水平与CVD风险呈负相关[25]。这些发现加强了SUA、血脂异常和冠心病(CHD)风险之间关系的证据，UA可能会强化许多与CVD风险相关的病理生理机制。Apo-B/A-I和胰岛素水平的升高被证明可以降低估计的肾小球滤过率(eGFR)或减少肾脏UA的排泄[26-27]，从而引起HUA。然而，高尿酸血症可通过增加MCP-1和减少脂联素的产生来影响脂肪细胞，从而导致胰岛素抵抗(IR)和炎症反应[28-29]。
UA引起线粒体氧化应激、内质网应激后固醇调节元件结合蛋白(SREBP)的激活、核苷酸结合寡聚结构域(NOD)样受体家族3(NLRP3)炎性小体的激活[30-32]，对脂质代谢产生负向影响,促进脂质的合成与沉积。高TG水平通过磷酸戊糖途径加快嘌呤的再合成，引起UA合成增加。高尿酸血症和肥胖都与IR有关，Li等认为，SUA水平升高可能通过内皮型一氧化氮(eNO)生物利用度降低而导致IR[33]。肥胖也与IR密切相关，这可能是由于脂肪组织中的促炎M1巨噬细胞刺激释放IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α和产生氧化应激[34]的自由基而引起IR[35]。此外，最近的证据表明NLRP3炎症小体可以被UA直接激活，也可以通过产生氧自由基间接被激活[36]，进而影响脂质代谢。
HDL-C在抗动脉粥样硬化中起关键作用。胆固醇反向转运(RCT)被认为是解释HDL-C预防CVD的重要机制。HDL-C还具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗血栓形成的功能[37]，因此，其重要性远远超过RCT。另外，HDL-C调节多种免疫细胞功能，主要是通过改变脂筏的胆固醇含量，它调节树突状细胞(DC)、单核细胞、巨噬细胞、T细胞和B细胞[38]。apoA-I和apoA-II是主要的HDL-C相关蛋白。apoA-I刺激IL-10和前列腺素E(PGE)2的产生，从而抑制DC分化和功能[39]，降低T细胞的活化和IL-12的产生[40]。HDL-C通过终止脂质过氧化的连锁反应来保护机体免受氧化损伤。HDL是极其复杂的粒子，具有独特的环境适应能力，不断改变其化学成分和三维结构[41]。在慢性炎症条件下，蛋白结构的改变和新表位的出现可能导致自身抗体的产生和进一步的HDL功能障碍。抗HDL和apoA-I的自身抗体滴度升高已被证实与CVD风险的增加有关[42]。这些抗体已被认为在自身免疫性疾病背景下血管疾病的一个新的生物标志物[43]。HDL-C的抗炎和抗氧化功能，与RCT在预防动脉粥样硬化方面同样重要。值得注意的是，HDL-C具有抗氧化特性，主要归因于apoA和对氧磷酶(PON) -1，并抑制LDL的氧化修饰。HDL-C也抑制单核细胞的迁移以及内皮细胞中黏附分子的表达。SUA水平的升高与CKD、CVD和死亡率的发生和发展有关，通过几种发病机制，如炎症和氧化应激。氧化应激甚至存在于CKD的早期，并与肾功能的恶化平行发展，在维持性血液透析的终末期肾病患者中更为严重。虽然SUA在血浆中作为抗氧化剂，外源性摄入抗氧化剂已被反复证明可以预防CKD患者的炎症、动脉粥样硬化和氧化应激，此外，某些抗氧化剂被认为具有降低尿酸的特性[44]。Han等研究表明高尿酸血症与脂代谢异常和中枢性肥胖相关，其机制可能是脂代谢异常影响传入动脉和传出动脉，导致其狭窄甚至闭塞，从而导致肾脏清除UA减少。SUA清除减少导致脂蛋白酯酶活性下降，进而引起甘油三酯分解减少而出现脂质代谢异常[45]。
本研究中，我们证实了HDL-C水平与CKD患者HUA的发生呈负相关，但未发现与TC、TG和LDL-C相关。类似研究显示，与无症状高尿酸血症相比，血脂异常更常见于痛风患者，HDL-C是痛风患者SUA水平的保护性预测因子[46]，Ni等研究发现HDL-C水平的降低与高尿酸血症的发生独立相关[47]，本研究结果与此报道基本一致。王嘉楠等对老年居民高尿酸血症的相关研究也显示HDL-C与SUA呈负相关，高HDL-C是HUA的保护因素[48]。本研究Logistic回归分析中HDL-C回归系数为-1.268，优势比(OR)是0.281，提示HDL-C与HUA发生呈负相关，可能的解释是随HDL水平下降，其抗炎、抗氧化特性随之下降，增加了高尿酸血症通过炎症和氧化应激介导的内皮功能损伤，进而加重肾脏受损。
本研究显示，Cys-C是CKD患者发生HUA的危险因素，Cys-C>1.1450 mg/L是预测HUA发生的最佳临界值。本研究样本例数不足够多，BMI及空腹血糖数据缺失，饮食结构未纳入研究因素，造成研究结果有一定的局限性，需要后续大样本的临床研究进一步证实。在临床实践中，由于高尿酸血症与CKD相关，互为因果，常并发血脂异常，需要制定适当的治疗方案，通过改变饮食结构、生活方式和药物措施，避免肾脏进展，降低Cys-C水平，以改善CKD患者的长期预后，有必要将脂质检测纳入痛风甚至高尿酸血症的常规治疗，对于有多种CVD危险因素的患者，血脂和尿酸代谢紊乱的检测和治疗在临床中应该给予足够重视，对于高尿酸血症的管理策略需要进一步研究。
猜你喜欢高尿酸血症血脂高尿酸患者用药多讲究保健医苑(2022年1期)2022-08-30高尿酸血症的治疗中老年保健(2021年4期)2021-08-22血脂常见问题解读保健医苑(2021年7期)2021-08-13论“血不利则为水”在眼底血症中的应用探讨中医眼耳鼻喉杂志(2019年2期)2019-04-13你了解“血脂”吗中国生殖健康(2019年3期)2019-02-01Ⅱ型冷球蛋白血症肾脏损害1例中华老年多器官疾病杂志(2016年8期)2016-05-14中西医结合治疗高尿酸症血症与痛风40例中国中医药现代远程教育(2014年11期)2014-08-08中西医结合治疗老年高血压患者伴血脂异常49例中国药业(2014年24期)2014-05-26瓜氨酸血症II型1例疑难病杂志(2014年12期)2014-04-16胆宁片治疗胆囊摘除后血脂升高32例中国中医药现代远程教育(2014年17期)2014-03-01
