3,种进口药物洗脱支架临床使用中影响患者安全的因素分析
时间：2023-03-10 17:25:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
张晓燕，朱丹丹，朱永丽，张 虹，王学军
（内蒙古自治区人民医院医学工程处，呼和浩特 010017）
药物洗脱支架（drug eluting stent，DES）广泛应用于治疗缺血性冠状动脉疾病，并被作为经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的较优选择[1]。随着冠状动脉DES 输送系统、涂层材料、药物涂层的不断完善，其在心肌梗死、支架内血栓（in-stent thrombosis，IST）等方面的不良事件明显减少，但DES 植入后，患者仍会发生支架内再狭窄（in-stent restenosis，ISR）等问题，因此，患者安全问题仍然值得关注。DES 与药物涂层球囊或其他同类产品间在临床疗效的对比研究较多[2-3]，但DES 的临床使用中影响患者安全潜在风险因素相关探讨较少。
当前市场上主要的DES 国内生产企业为赛诺医疗科学技术股份有限公司、万瑞飞鸿（北京）医疗器械有限公司，国外生产企业以Medtronic Inc.、Abbott Vascular、Boston Scientific Corporation 为主，且均在国内完成产品注册。由于我国的医疗器械不良事件监测信息系统不对外开放，无法对国产DES 不良事件进行分析。本文通过分析美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）制造商与用户器械使用体验（Manufacturer and User Facility Device Experience，MAUDE）数据库中已完成国家集中带量采购且我院使用较多的3 种进口DES 的上市后监测数据，得出DES 临床使用中影响患者安全的潜在风险因素，并结合实践提出风险防范策略，为完善DES 临床使用中患者安全保障体系提供参考。
检索MAUDE 数据库，以“Coronary DrugEluting Stent”作为Product Class（产品种类）的检索条件，检索时间（FDA 接收报告时间）范围为2021 年1 月1日至2022 年2 月28 日的相关报告。在MAUDE 数据库中查询了3 种在我院使用的DES，以“Endeavor Resolute”“Promus Premier”及“Promus Element Plus”分别作为Brand Name（品牌名称）的检索条件（产品信息详见表1），搜索的“Event Type”包括“Death”“Injury”“Malfunction”。将从MAUDE 数据库中导出的CSV 文件（共计621 份）进行汇总分析。排除不完整报告、重复报告、从已发表的期刊文章中获得的数据等，仅包括制造商或用户提交的原始病历，最终分析报告共计408 份（如图1 所示）。尽管MAUDE 数据库中的信息并不代表发生率，但仍可作为研究患者及医疗器械相关问题的依据，故基于此数据库汇总DES 在术中或术后发生的器械问题及患者问题等。
表1 我院在用进口DES 产品信息
图1 数据检索流程图
2.1 病变部位情况
408 份有效DES 报告中，203 份报告涉及冠状动脉左前降支（left anterior descending coronary，LAD），占49.75%；
125 份报告涉及右冠状动脉（right coronary artery，RCA），占30.64%；
61 份报告涉及冠状动脉左回旋支（left circumflex artery，LCX），占14.95%；
6 份报告涉及冠状动脉左主干（left main coronary artery，LM），占1.47%（如图2 所示）；
余13 份报告中相关事件均涉及支架拆封过程或手术准备阶段，均未提及病变部位及病变血管情况，占3.19%。
图2 病变部位情况
2.2 病变血管情况
408 份有效DES 报告中，241 份报告涉及狭窄病变，且狭窄程度均＞70%，占59.07%；
259 份报告涉及钙化病变，钙化程度为轻度至重度，占63.48%；
218 份报告涉及迂曲病变且程度为轻至重度不等，占53.43%；
169 份报告包括70%及以上狭窄、钙化及迂曲病变3 种病变情况，占41.42%；
弥漫性病变（11 份）、慢性完全闭塞（9 份）及非完全闭塞病变（4 份）占比较小，仅为5.88%（如图3 所示）。
图3 病变血管情况
2.3 DES 及患者安全相关事件
通过对408 份报告中DES 及患者安全相关事件进行数据分析（如图4、5 所示），得出最常见的DES 事件为DES 未能通过病变（共149 份，占36.52%）及支架变形（共133 份，占32.60%），两者占比之和为69.12%。最常见的患者安全事件是发生心绞痛及支架内再狭窄，两者占比之和为10.78%。DES 术后发生心绞痛给予药物治疗或PCI 治疗者占40.71%，其中心绞痛PCI治疗者中由于ISR 而接受靶血管血运重建治疗的占36.34%。通过数据分析可见，DES 植入术后患者还存在心脏骤停、心力衰竭及心源性休克等风险。
图4 报告中DES 相关事件数据结果
DES 被推荐为接受PCI 治疗患者的默认选择[1]，且其具有长期安全性和有效性[4]。尽管与裸金属支架相比，DES 抗ISR 性能显著提高，但在复杂的病变环境中仍存在较多影响患者安全的危险因素。
3.1 主要危险因素
3.1.1 DES 产品相关
DES 断裂率随支架和病变长度的增大而增加，导致材料断裂的可能因素包括但不限于多个支架重叠、材料损伤、与其他器械的相互作用或与病变钙化和弯曲的相互作用、较高的球囊扩张压力等[5]。病变血管成角、迂曲、钙化、闭塞严重，会增加DES 通过的难度，增加DES 不能通过病变部位、支架脱落/移位、断裂、球囊难以充分扩张、球囊破裂等风险。
图5 报告中患者安全相关事件数据结果
3.1.2 手术操作及患者相关
球囊未进行预扩张、病变部位使用不正确规格的器械、DES 植入后未用球囊充分扩张、患者解剖形态和疾病状态等容易出现DES 膨胀不完全、与血管壁贴壁不良等情况，进而还可能导致IST、ISR 发生，影响患者安全[2，6]（详见表2）。DES 失效的主要原因是IST和ISR，而病变复杂、支架重叠、支架长度长、分叉病变、急性心肌梗死支架植入术、支架扩张不足、抗血小板药物过早停用等是DES内血栓形成的重要危险因素[7]，即包含患者因素、程序因素、设备因素。有研究证实[8]，病变血管干预后发生再狭窄的原因包括：破裂斑块的急性或亚急性脱垂，血管的弹性回缩和收缩性重塑，新内膜增生及新动脉粥样硬化等。
表2 DES 相关事件具体表现及原因分析
3.1.3 手术并发症
在DES 说明书中明确列出血栓形成、穿孔、过敏反应、狭窄和心肌梗死等作为已知的并发症，其发生还与手术的操作程序有关。10.78%的患者伤害为心绞痛或ISR，发生ISR 的危险因素包括与患者相关的危险因素（血管成角病变、血管迂曲及钙化病变、抗血小板药物过早停用等）。欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会（European Society of Cardiology/European Association for Cardio-Thoracic Surgery，ESC/EACTS）的现行指南建议对发生ISR 并伴有心绞痛症状或冠状动脉缺血的患者进行心肌血运重建手术[9]，且研究报告中处理方式与其一致。3.19%的报告记录了患者死亡，其中1 例为术中球囊未完全膨胀、支架未打开，球囊和支架都取出后患者立即出现心动过缓、血压突然下降、心脏停搏；
7 例疑因急性IST 致心脏骤停；
1 例在DES 扩张后主动脉破裂，术中予以持续胸部按压、应用气囊辅助呼吸并更换支架完成手术，但患者出院后不久去世；
4 例因心源性休克、急性心肌梗死、心力衰竭死亡。患者死亡原因可能与非靶病变的冠状动脉疾病进展或PCI 后更多患者需要重复血运重建，从而增加了围手术期事件等有关[10]。
3.2 防范措施
3.2.1 DES 产品相关
DES 产品相关危险因素可以通过改进DES 设计、加强其临床使用管理进而减少患者安全事件的发生。对于DES 设计的改进包括不规则的单元设计、支柱的不均匀分布、聚合物涂层设计、材料的多孔性等，不仅提高其在冠状动脉内均匀分布药物的能力，同时也提供了更好的结构支撑，需要生产厂家不断提升研发能力及设计水平[11]。而DES 的临床使用安全管理包括准入、验收、存储、使用及监督评价等[12]，其具有规格型号多、使用量大、缺乏有效使用评价、管控难度大等特点，需要不断优化管理模式[13]。尽管已采用条码化管理，但其信息系统的建设仍有待提升，既要实现对其全流程闭环管理，又要将相关数据与医保系统、财务系统等相关联[14]。DES 临床使用的安全性还依赖于手术医生、导引导管等其他器械等。生产厂家需加强对DES 植入术者的培训与指导，临床医生需要掌握DES 植入术的手术适应证、禁忌证及产品说明书中的注意事项、操作规范等。通过提升医院对DES 的管理水平，才能确保临床医生的合理使用，多维度提升DES 临床使用安全管理水平，保障患者安全。
3.2.2 手术操作及患者相关
由于程序因素、设备因素导致的患者安全事件可以通过完善病变部位术中影像学评估手段，明确病变具体情况，使术者做出较优选择。比如，冠状动脉内成像技术可以优化DES 放置位置，以实现更显著的DES 扩张和更少的支架边缘问题等。血管内超声（intravascular ultrasound，IVUS）是评估介入前病变特征和优化支架植入的有用工具，可以在PCI 任何步骤中反复使用[15]。光学相干断层成像（optical coherence tomography，OCT）具有分辨力高、指导DES规格选择、评估钙化病变厚度等优点，可优化PCI 手术[16]。针对复杂病变者，建议术中行IVUS、OCT 等检查进行病变识别与评估，以选择并掌握不同病变的预处理方法，如冠状动脉斑块旋磨术、棘突球囊、切割球囊等[6]。
由于患者因素导致的患者安全事件可以通过强化患者风险意识，对患者进行健康宣教等减少其发生。DES 植入术后患者仍然需要使用阿司匹林及替格瑞洛/氯吡格雷的双联抗血小板治疗以减少IST 和出血等并发症[8]。患者短时间用药中断或自行停药会诱发IST、ISR，而未定期造影复查会延误对靶血管的观察。因此，患者需遵照医嘱按时服药、定期复查等，有消化道出血、胸痛等症状时及时就诊。患者周知手术风险、出院后长期风险，才能更好地保障其安全。
3.2.3 手术并发症
对于植入DES 的手术操作，手术并发症包括血管夹层、穿孔、闭塞、血流缓慢或无血流等，术后事件包括心肌梗死、充血性心力衰竭、出血、血栓形成等[17]。同时，IST 和ISR 是支架植入失败需要再次血运重建的关键，需结合《血管重建失败后治疗管理欧洲专家共识》，全面了解并发症处理策略及心肌血运重建失败后临床治疗策略，对患者安全至关重要[18]。
DES 是将一些具有抗凝血和/或抗组织细胞增殖的药物结合载药聚合物涂覆在金属支架上，以期得到对抗支架内再狭窄的产品，在临床使用中存在较多安全风险，各方应不断完善不良事件监测工作，及时调整产品设计，加大培训力度，规范临床医生的合理使用，完善影像学评估手段，并且加强对患者的健康宣教，以更好地保障用械安全。
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