西格列汀联合优泌乐25,治疗2,型糖尿病对胰岛素抵抗、心肌纤维化及核转录因子-κB,水平的影响
时间：2023-01-20 16:25:08 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
汤小峰，管义祥
糖尿病（DM）系一种因胰岛素分泌不足和（或）胰岛素利用障碍所致的代谢性疾病。流行病学显示，我国糖尿病发病率呈快速增长趋势，其中2 型糖尿病（T2DM）占95%以上［1］。目前，T2DM 主要以药物治疗为主，包括口服降糖药及注射制剂。西格列汀为一类二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，主要通过增加胰岛素分泌改善血糖，可单药或联合用药治疗T2DM［2］。优泌乐25（精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液）为一种注射胰岛素制剂，通过体外注射胰岛素来控制血糖［3］。近年来关于西格列汀联合优泌乐25 治疗T2DM 报道多集中在临床疗效及胰岛素抵抗（IR）方面，鲜有关于心肌纤维化及核转录因子-κB（NF-κB）报道。为此，本研究探讨了西格列汀联合优泌乐25 治疗T2DM 对IR、心肌纤维化及NF-κB 的影响。现报道如下。
1.1 研究对象 选取2018 年4 月至2021 年4 月南通大学附属如皋人民医院内分泌科收治的120 例T2DM 患者为研究对象，通过简单随机数字表法分为研究组和对照组，各60 例。纳入标准：（1）符合《中国2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［4］相关诊断标准；
（2）首发、初治T2DM；
（3）患者及其家属知情，并签署知情同意书。排除标准：（1）合并心、肝、肾等严重功能障碍；
（2）1 型糖尿病；
（3）入组前已接受治疗；
（4）合并恶性肿瘤；
（5）对本研究药物过敏；
（6）合并严重感染性疾病；
（7）妊娠、哺乳期；
（8）合并精神疾病，不配合治疗。研究组男35 例，女25例，年龄为32～73 岁［（52.55 ± 13.78）岁］。对照组男37 例，女23 例，年龄为32～73 岁［（52.77 ±13.62）岁］。2 组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准（批准号：20180303）。
1.2 方法 研究组和对照组患者均接受基础生活方式及运动疗法干预。2 组患者均连续治疗3 个月。
对照组患者予以优泌乐25 治疗。餐前15 min内皮下注射优泌乐25［生产厂家：Lilly France，批准文号：S20110069，规格：3 ml：300 单位（笔芯）］，根据患者血糖变化及时调整用量，2 次/d。
研究组患者在对照组基础上联合西格列汀治疗。口服西格列汀［生产厂家：Merck Sharp &Dohme Italia SPA（意大利），杭州默沙东制药有限公司分装，批准文号：国药准字J20140095，规格：100 mg×7 片］，100 mg/次，1 次/d。
1.3 观察指标 比较研究组和对照组患者治疗前后空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、B 型脑钠肽（BNP）、半乳糖凝集素-3（Gal-3）、组织金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）及NF-κB 水平，并记录不良反应发生情况。
分别于治疗前后采集空腹外周静脉血5 ml，3 500 r/min 离心10 min，分离血清并-80 ℃冷存。采用德国罗氏卓越型血糖仪检测FBG、2 h PG 水平，采用日本TOSOH HLC-723G7 型全自动糖化血红蛋白分析仪检测HbAlc 水平，采用电化学发光免疫法检测空腹胰岛素（FINS）水平，试剂盒购自德国罗氏诊断公司，并计算HOMA-IR（HOMA-IR=FBG×FINS/22.5）；
采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测BNP、Gal-3、TIMP-1 及NF-κB 水平，试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司。严格按照仪器/试剂盒说明书进行操作。
不良反应主要包括低血糖、恶心呕吐、腹泻。
1.4 统计学处理 数据采用SPSS 22.0 软件处理。计数资料以频数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2或Fisher 确切概率分析法检验。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对样本t检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。
2.1 研究组和对照组患者治疗前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比较 治疗前，2 组患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
表1 研究组和对照组患者治疗前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比较（± s）
表1 研究组和对照组患者治疗前后FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平比较（± s）
注：与治疗前比较aP＜0.05。FBG 为空腹血糖，2 h PG 为餐后2 h 血糖，HbA1c 为糖化血红蛋白，HOMA-IR 为胰岛素抵抗指数
观察指标研究组（n=60）对照组（n=60）t 值P 值FBG（mmol/L）治疗前治疗后2 h PG（mmol/L）治疗前治疗后HbAlc（%）治疗前治疗后HOMA-IR治疗前治疗后11.13±2.51 7.34±0.78a 11.61±2.43 8.62±1.14a 1.064 7.179 0.289＜0.001 13.20±2.45 9.26±1.80a 13.64±2.41 11.60±2.12a 0.992 6.516 0.323＜0.001 10.14±1.47 6.32±1.33a 10.65±1.35 8.62±1.08a 1.979 10.398 0.050＜0.001 0.092＜0.001 6.23±1.51 3.65±0.62a 6.68±1.39 4.24±0.87a 1.699 4.280
2.2 研究组和对照组患者治疗前后心肌纤维化指标及NF-κB 水平比较 治疗前，2 组患者BNP、Gal-3、TIMP-1 及NF-κB 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2 组患者BNP、Gal-3 及NF-κB水平均低于治疗前，且研究组低于对照组，而TIMP-1 水平均高于治疗前，且研究组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
表2 研究组和对照组患者治疗前后心肌纤维化指标及NF-κB 水平比较（± s）
表2 研究组和对照组患者治疗前后心肌纤维化指标及NF-κB 水平比较（± s）
注：与治疗前比较aP＜0.05。BNP 为B 型脑钠肽，Gal-3 为半乳糖凝集素-3，TIMP-1 为组织金属蛋白酶抑制剂-1，NF-κB 为核转录因子-κB
观察指标BNP（ng/L）治疗前治疗后Gal-3（ng/ml）治疗前治疗后TIMP-1（ng/ml）治疗前治疗后NF-κB（U/L）治疗前治疗后研究组（n=60）对照组（n=60）t 值P 值151.07±38.09 108.10±23.02a 155.03±34.02 117.05±25.08a 0.601 2.036 0.549 0.044 18.77±1.60 11.59±1.26a 18.59±1.45 14.66±1.35a 0.646 12.882 0.520＜0.001 209.60±40.87 252.72±52.29a 208.59±41.44 234.09±45.02a 0.134 2.091 0.893 0.039 0.345＜0.001 7.83±0.92 4.21±0.80a 7.67±0.93 5.49±0.90a 0.947 8.236
2.3 研究组和对照组患者不良反应发生情况比较 2 组患者不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。
表3 研究组和对照组患者不良反应发生情况比较［例（%）］
研究表明，T2DM 发生、进展过程伴随着胰岛β细胞功能进行性衰退，而目前大多数治疗药物对改善胰岛β 细胞功能的作用不佳［5］。西格列汀为一类选择性DPP-4 抑制剂，其通过抑制DPP-4 酶活性，降低机体胰高血糖素样肽-1（GLP-1）降解，从而减少胰高血糖素分泌［6］。动物实验表明，DPP-4 抑制剂可改善T2DM 大鼠胰岛β 细胞功能，促进胰岛素分泌，从而发挥控制血糖功效［7］。此外，研究表明，无论单药还是联合用药，西格列汀均可有效控制患者血糖水平。优泌乐25 为赖脯胰岛素与精蛋白锌赖脯胰岛素按1∶3 比例混合的胰岛素注射剂，具有吸收快、起效快等优点，可模拟生理性胰岛素分泌过程，且餐时即刻注射方式更易被患者接受，提高治疗依从性［8］。本研究将两者联合应用，观察其对T2DM 的疗效及对相关指标的影响。
本研究结果表明，治疗后2 组患者FBG、2 h PG、HbAlc 及HOMA-IR 水平均明显降低，且研究组患者降低程度更为显著，说明西格列汀联合优泌乐25 治疗T2DM 疗效更佳，可明显改善患者IR 情况，与陈丹丹等［9］研究结果一致。分析可能是由于西格列汀、优泌乐25 降糖机制不同，两者联合作用疗效更佳。
糖尿病心肌病为T2DM 常见并发症之一，发病原因包括心肌细胞代谢紊乱、心肌细胞钙转运缺陷、心肌间质纤维化等［10］。BNP 为主要由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员，是反映心功能常用指标。近年来研究显示，血浆BNP 浓度与心肌纤维化程度有关［11］。Gal-3 系一种和β-半乳糖苷相结合的凝集素，广泛分布于机体各组织中，心衰早期其在心肌细胞中呈过表达。有研究表明，Gal-3 与细胞外基质降解有关，且为影响射血分数保留或降低心衰患者心室重构和死亡的独立因素之一［12］。研究表明，基质金属蛋白酶（MMPs）异常表达致使细胞外基质沉积，而细胞外基质沉积为心肌纤维化主要特征之一，TIMP-1 能抑制MMPs 酶活性，从而抑制细胞外基质沉积，进而延缓心肌纤维化进程［13］。本研究结果显示，治疗后2 组患者BNP、Gal-3 水平均明显降低，而TIMP-1 水平均明显升高，且研究组患者降低/升高程度更为显著，说明西格列汀联合优泌乐25能延缓T2DM 患者心肌纤维化进程，和王小芳等［14］研究结论类似。但具体作用机制尚不清楚，有待进一步研究发现。
NF-κB 为一种蛋白质复合物，同时也为细胞内重要的核转录因子，其参与机体的炎症反应、免疫应答，能调节细胞凋亡、应激反应。NF-κB 过度激活，与人类许多疾病如类风湿关节炎、心脏与脑部疾病的炎症变化等相关［15］。本研究结果发现，治疗后2 组患者NF-κB 水平均明显降低，且研究组患者降低程度更为显著，说明西格列汀联合优泌乐25可明显改善T2DM 患者NF-κB 水平，和邓红艳等［16］结果相符。分析原因可能是西格列汀所具有的抑制炎症作用，降低NF-κB 信号通路下游白细胞介素-1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等表达水平，从而负性调节NF-κB 水平［17］。
此外，本研究结果表明，2 组患者均未出现严重不良反应，均以低血糖为主要不良反应，提示在临床治疗时需时刻监测患者血糖水平，并及时调整药物用量，以降低低血糖发生率。2 组患者不良反应发生率无明显差异，提示西格列汀联合优泌乐25治疗T2DM 的安全性值得肯定。
综上所述，西格列汀联合优泌乐25 治疗T2DM可明显改善IR 情况及NF-κB 水平，延缓心肌纤维化进程，且不良反应发生率低，值得临床应用。本研究不足之处在于纳入样本量较少、指标观察时间较短，可能会对结果产生一定影响，且本研究仅分别探讨了西格列汀联合优泌乐25 对T2DM 患者IR、心肌纤维化、NF-κB 水平的影响，但未探讨具体作用机制及各观察指标之间是否存在相关性。
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