慢性乙肝肝纤维化危险因素及Fibroscan检测影响因素研究
时间：2023-04-18 18:05:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
李钦，吴君，王军，梁跃东通讯作者
1.贵州医科大学附属医院感染科，贵州 贵阳 550004；
2.贵阳市公共卫生救治中心肝病科，贵州 贵阳 550004
慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是我国及全世界广泛流行的主要传染病，发病率高，可进展为肝纤维化(liver fibrosis,LF)、肝硬化(hepatic cirrhosis,HC)、肝衰竭甚至肝细胞癌[1]。研究表明[2]肝纤维化是CHB病情演变的病理学环节，也是发展为肝硬化甚至肝癌的必经之路，早期发现和干预肝纤维化可得到控制甚至逆转，故及时评估肝纤维化程度对CHB临床诊治及预后具有重要意义。本研究旨在通过分析肝组织活检与FS诊断CHB肝纤维化的临床价值，并分析肝纤维化危险因素，各临床指标对LSM值检测的影响，为评估CHB肝纤维化程度及进一步开展FS无创检查肝纤维化提供更为充分实验依据。
1.1 临床资料 2015年5月至2018年10月期间在贵阳市公共卫生救治中心肝病科住院治疗CHB患者纳入研究，纳入研究的患者符合CHB的诊断标准[3]。排除慢性乙型肝炎病毒以外其他嗜肝病毒感染及寄生虫所致肝炎、药物性肝炎、酒精性、非酒精性、自身免疫性、中毒、遗传代谢性肝病、肝硬化、肝细胞癌等患者。纳入研究患者共305例，其中男183例，女122例，年龄15-65岁，均完善肝组织活检、FS检测及其相关血清学检测。
1.2 方法 (1)病理检查：使用美国巴德活检枪，运用针具型号18G进行肝组织活检，在彩色多普勒超声引导下经皮穿刺获取肝脏组织标本，肝组织长度＞1 cm，肝组织标本用10%甲醛液固定，常规脱水、石蜡包埋，连续切片(厚约4μm)，常规苏木精-伊红(HE)染色及Masson染色，光学显微镜下观察，参照2015年《慢性乙型肝炎防治指南》进行肝脏病理分期及纤维化分级。(2)血清学指标检测：血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、胆碱酯酶(CHE)、总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)、间接胆红素(IBIL)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)用贝克曼库尔特AU5421全自动生化仪检测，血红蛋白(HGB)、白细胞(WBC)、血小板(PLT)用希森美康XE5000检测，凝血酶原活动度(PTA)、凝血酶原(PT)、部分凝血酶原(APTT)、纤维蛋白原(FB)、凝血酶原时间所测国际标准化比值(INR)用希森美康CA7000凝血仪检测，用ELISA方法检测乙肝e抗原(HBeAg)。(3)Fibroscan检测：采用法国Echosens公司肝纤维化扫描仪检测患者肝脏硬度LSM值，检测方法参照用户手册。于患者空腹状态下进行，取仰卧位，上肢上伸，充分暴露腹壁，探头均匀涂抹耦合剂，选取右侧前线至腋中线第7、8、9肋间为检测区域，测量深度为25-45 mm，连续检测，每位患者有效检测次数10次，取中位数为最终测定结果，要求最终检测成功率＞60%，四分位间距低于测量值中位数1/3，测量结果以LSM表示，单位为弹性值(KPa)。
1.3 统计学处理 用SPSS 22.0统计软件进行数据分析处理；
采用Spearman’s分析相关性，Logistic回归进行肝纤维化的多因素分析，多元线性回归分析LSM值的影响因素，P＜0.05为差异具有统计学意义。
2.1 FS检测肝纤维化各期LSM值与病理分期相关性分析 肝组织活检提示肝纤维化病理分期S1期235例，S2期28例，S3期42例，FS检测LSM值分别为S1期(8±4)，S2期(11.4±5.1)，S3期(23.5±16.2)。两者之间具有相关关系(r=0.539，P=0.000)。
表1 肝纤维化多因素Logistic回归分析结果
2.2 肝纤维化的多因素Logistic回归分析 结果显示性别、ALP、CHE、DBIL、FB、PLT、WBC、HGB、HBeAg是肝纤维化的独立危险因素(表1)。
2.3 LSM值影响因素的多元线性回归分析 结果显示CHE、DBIL、PTA、PLT为影响LSM值检测具有统计学意义的独立预测因子。根据标准化系数大小依次排序为DBIL、PLT、PTA、CHE，它们对LSM值检测的影响作用促渐减弱。回归模型总体上具有统计学意义。该回归模型决定系数R2=0.492，校正后决定系数R2=0.450，提示该模型具有良好的拟合度(表2)。
表2 LSM值影响因素的多元线性回归分析结果
肝纤维分期的判断对CHB的诊治有着深远影响，目前一直以被誉为“金标准”的肝组织活检来判断肝纤维程度，但由于其存在的缺点，临床应用中使用并不广泛。因肝组织的再生能力强，故肝纤维化是一个动态演变与修复的过程，而仅一次或两次肝组织活检并不能全程掌握肝纤维化的进展。故需要寻找有利于动态观察及对患者影响小、安全的肝纤维化检测工具。研究证实FS检测肝纤维化的准确性，使得大约50%-60%的患者避免肝组织活检的有创检测，准确率在80%以上。本研究表明，CHB患者LSM值与肝纤维化病理分期具有相关性，随着LSM值增加，肝纤维化病理分期随之增加，LSM值在S1期，S2期，S3期与所对应肝纤维化病理分期变化同李振挺等[4]研究结果相似，并根据纤维化分期的不同，得出不同病理分期S1-S3所对应的LSM值大致检测范围分别为8±4Kpa、11.4±5.1Kpa、23.5±16.2Kpa。由此可见，与肝组织活检相比，LSM值检测评估肝纤维化程度具有一定指导作用，两者评价肝纤维化程度具有吻合性，但依据新版专家共识指出，采用Fibroscan评估肝纤维化程度，还需考虑ALT、胆红素等因素影响，在不同情况下，评估肝纤维程度的LSM界值不同。
同报道较多[5]的ALT作为影响肝纤维化检测的较大因素相比，通过Logistic回归分析及多元线性得出CHE、DBIL、PLT均为无创检测肝纤维化的独立影响因素及肝纤维化的危险因素，这提示能够更好推广无创FS检测。CHE可评价CHB患者的肝脏储备功能，当肝实质细胞损害后，肝脏合成能力下降，CHE随之下降。并有研究得出[6]CHE的活力下降，与肝损害程度一致，本研究得出CHE与肝纤维化病理分期、LSM值相关；
通过多元及Logistic回归分析得出CHE分别为LSM检测肝纤维的影响因素及肝纤维化的危险因素。故评估肝纤维化的严重程度时，CHE的影响不易忽视。肝脏合成功能受损，促血小板生成素(TPO)减少，其次由于门静脉压升高，脾功能亢进，导致外周PLT生成减少。本研究发现PLT无论在LSM值检测还是肝组织活检评估肝纤维程度中，均提示为影响慢性乙肝肝纤维化评估的重要因素，随着肝纤维化加深，PLT下降，与肝纤维化变化呈负相关，与既往研究[7]一致。CHB患者黄疸是其主要临床表现之一，由于受损肝细胞对胆红素的摄取、结合能力降低，无法完全将IBIL转化为DBIL，导致胆红素在肝内胆管受压，引起排泄障碍，因此出现肝细胞黄疸，表现为TBIL、DBIL、IBIL均有升高，同岳晓粉等[8]研究结果相似，TBIL、DBIL、IBIL均影响肝纤维化检测。而在两种回归分析中发现DBIL为独立的影响因素，而这有可能是肝细胞肿胀、坏死导致DBIL升高，从而影响肝纤维化检测。
综上所述，FS对慢性乙肝肝纤维化评估与肝组织活检评估肝纤维化程度具有较好的吻合性，但需综合考虑其所受各种因素的影响来判断其检测结果，同时根据相关指标变化，可判断为发展肝纤维化的危险因素。
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