涎液化糖链抗原-6在脓毒症相关性ARDS中的研究进展
时间：2023-04-18 09:45:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
韩露晴，王 帅，连德德，赵忠岩
(吉林大学中日联谊医院 重症医学科，吉林 长春130033)
急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种急性弥漫性炎症性肺损伤，以肺泡炎症、肺泡-毛细血管屏障破坏为主要特征，典型的临床表现为进行性加重的低氧血症且难以纠正，其影像学可见双肺非均一性的浸润状阴影[1]。ARDS的发病机制尚不明确，但发现各种直接或间接的原因可导致上皮细胞或毛细血管内皮细胞受损，屏障功能的破坏令细胞通透性增加，肺间质和肺泡内逐渐积聚大量液体，形成肺水肿，而肺表面活性物质也会在短时间内被消耗殆尽，诱导肺不张形成，致使肺顺应性下降，最终导致难以纠正的低氧血症，严重时可危及生命[2]。
脓毒症是宿主对感染的失调反应，常导致危及生命的器官功能障碍；
它不是一种特定的疾病，而是一种综合征[3]。脓毒症是重症监护病房(ICU)常见危重症之一，中国ICU患者脓毒症的病发率为23.9%，平均死亡率更可高达35.5%[4]。有研究表明，脓毒症合并多器官功能障碍后死亡率会进一步增加，特别是合并了ARDS，其死亡率会高达46%[5]。
近年来，随着对脓毒症相关性ARDS的探究，其诊断标准和治疗方案均渐成体系，但因缺乏早期诊断及判断该病严重程度的敏感标志物，限制了临床早期干预及治疗效果的判断，终致它的死亡率无下降趋势[6]，故积极寻找敏感生物标志物，有望在脓毒症相关性ARDS的诊治及预后的预测中发挥重要作用。既往研究表明[7]，涎液化糖链抗原-6(KL-6)可作为II型肺泡上皮细胞(AT-II)受损标志物，并参与脓毒症相关性ARDS的进展过程。现本文就KL-6的特点及其在脓毒症相关性ARDS诊治中的作用展开综述，以期为脓毒症相关性ARDS的临床诊断及转归的预测提供新的思路。
在20世纪80年代,Kohno等[8]研究肺腺癌时发现了多株单克隆抗体，其中第6号抗体可以与肺腺癌表面的含唾液酸化糖链的上皮黏蛋白1(MUC1)特异性结合，故将与此抗体特异性结合的抗原称作KL-6，并分类为第九组的MUC1。KL-6是一种高分子量黏液糖蛋白，主要表达于AT-II，当AT-II参与损伤、再生时，其释放会增加，常见于ARDS、间质性肺疾病和一些癌症等疾病。
血清KL-6半衰期长，分泌不受年龄、性别等外在因素影响，升高常具临床意义，应用较广。事实上，KL-6最初被认为是一种肿瘤标志蛋白，而超过30%患有某些恶性肿瘤的患者，血清KL-6均可表达，特异性较差。故于20世纪90年代初期，日本再一次就血清KL-6展开了广泛研究，发现血清KL-6具有促进成纤维细胞分泌胶原蛋白、加速伤口愈合等作用，认为它参与组织纤维化过程。后续研究亦发现[9]，KL-6的截断值500 U/ml是鉴别肺泡受损患者与健康对照组的诊断标志物。
2.1 血清KL-6的作用
2.1.1用于评估病变程度 Huppert等[10]认为，ARDS是由非心源性肺水肿引起的低氧血症性呼吸衰竭；
可由肺内、肺外源性因素导致，其中脓毒症相关性ARDS是由肺外源性致病因素导致，可使患者死亡率增加10%。
杨卿等[11]分别收集肺内、肺外源性ARDS组及健康对照组患者次日清晨血清KL-6，研究发现，肺内源性ARDS组血清KL-6浓度明显高于其他组；
该团队认为血清KL-6浓度的增高与AT-II受损有关，肺内源性ARDS早期恰以该细胞受损为主，因而血清KL-6可明显增高；
而肺外源性ARDS如脓毒症相关性ARDS，早期AT-II损害较轻，以肺毛细血管内皮细胞受损为主，故KL-6分泌较少，并且因其相对分子质量较大，透过肺-血屏障需要时间，最终使血清KL-6水平与对照组无明显差异。脓毒症相关性ARDS患者次日清晨的血清KL-6浓度与健康者差异不大，认为血清KL-6在该病早期诊断方面的作用价值不大。
张勤等[12]将脓毒症相关性ARDS分为轻、中及重度三组，发现肺泡上皮细胞受损程度越重，疾病进展越快，血清KL-6浓度变化趋势越明显；
此结论与Koyama等[13]研究结果相符。由此可见，脓毒症相关性ARDS患者的血清KL-6表达程度与该病进展具有一定相关性，即随着肺脏受损加重、低氧血症程度加深，血清KL-6水平越高。
综上，血清KL-6在脓毒症相关性ARDS早期诊断方面的应用具有局限性；
根据其浓度变化曲线判断疾病的进展趋势作用更大。
2.1.2用于预测疾病转归 Nathani等[14]发现，随着脓毒症相关性ARDS患者肺泡受损程度的加重，血清KL-6的表达也越明显，患者的预后也越差。专家组[15-16]也曾指出，及时发现疾病进展，动态调整治疗方案，可显著降低脓毒症相关性ARDS患者的病死率。因此，在治疗过程中，可动态检测血清KL-6的水平，并根据其变化趋势，研判疾病进展，以便及时调整治疗方案，从而改善预后。Sato等[17]验证上述结论，该团队发现ARDS死亡组血清KL-6水平明显高于存活组，且与氧合指数、平均气道压和气道峰压呈显著正相关，并与潮气量有统计学显著相关趋势；
认为患者病情程度越重，血清KL-6浓度越高，预后越差；
在存活组中，随着病情的好转，症状的减轻，血清KL-6逐渐降低。综上，根据血清KL-6水平的变化趋势可评估患者预后及转归。
2.2 肺泡上皮细胞衬液中KL-6的作用
2.2.1用于早期诊断 大量研究已表明,脓毒症相关性ARDS患者的肺泡上皮细胞衬液(ELF)中KL-6水平也呈现显著增高趋势[17-18]。KL-6可代表肺泡损伤程度，因而可以推测ELF中KL-6水平会随着肺泡受损程度的加重而增高；
ELF中KL-6的水平变化与脓毒症相关性ARDS的严重程度成正相关。
Ishizaka等[19]通过循环检测脓毒症相关性ARDS ELF中KL-6水平发现，在患者发病首日，ELF中KL-6便显著高于对照组；
而发病第0天的血清KL-6水平与对照组比较差异无统计学意义；
发病第1天ELF中KL-6水平较第0天略有下降，但仍高于对照组水平；
认为ELF中KL-6可作为脓毒症相关性ARDS患者早期诊断的标志物。
Kondo等[20]就多时段ELF中KL-6水平进行研究，指出在疾病确诊后0-3天，死亡患者ELF中KL-6变化趋势水平明显高于存活患者，认为是由AT-II受损、再生后产生和释放增多导致的，此时其水平可以反映肺泡上皮损伤的严重程度；
而3天后存活组及死亡组ELF中KL-6浓度差异无统计学意义，并且ELF中KL-6浓度变化与临床症状未见相关性，无法据ELF中KL-6浓度变化趋势判断当前疾病进展情况，两者间也无明显统计学意义，判断此现象与疾病后期AT-II的再生及纤维化影响ELF中KL-6的分泌有关；
认为据ELF中KL-6浓度变化判断疾病进展情况意义不大。
综上，ELF中KL-6可用于脓毒症相关性ARDS的早期诊断，据其浓度变化趋势推测疾病后期进展的作用不大。
2.2.2用于预测疾病转归 Ishizaka等[19]发现，ELF中KL-6浓度在疾病发作时显著升高，且在死亡组ELF中KL-6浓度显著高于存活者，提示增殖、损伤的AT-II参与了ARDS的发病机制,有助于确定该疾病的预后；
并且在整个10天的观察期内，死亡者血清KL-6水平也显著高于存活患者，提示KL-6的产生和肺泡屏障的破坏可能与预后不良有关；
在死亡组中ELF和血清KL-6的水平均显著高于存活组，此现象与脓毒症相关性ARDS患者受损的AT-II分泌有关，AT-II受损在ARDS的发病过程起着重要作用，认为血清和ELF中KL-6的高表达可作为临床ARDS预后不良的重要指标。
Kondo等[20]指出，0-3天内ELF中KL-6水平高于3453 U/mL的患者常预后不良，并且死亡组ELF中KL-6水平明显高于存活组；
死亡患者ELF中KL-6浓度在第2.7±3.3天达到最高;而在生存者中，达到峰值时间为3.6±4.4天，认为在疾病确诊后3天内检验ELF中浓度便足以预测临床预后；
在动态检测血清KL-6水平时发现，它常在疾病进展后表达，往往>3天，但其浓度高于530 U/mL，便可提示患者预后不良。ELF和血清中KL-6水平的变化均可反映肺泡上皮受损，而血清KL-6的高表达往往迟于ELF中的KL-6，故认为在发病3天内ELF中的KL-6是一个比血清KL-6更敏感的判断脓毒症相关性ARDS患者预后的指标。因研究局限性，此结论的相关机制尚不明朗，唯一不可否认的是该结论与受损肺泡的再生及纤维化密不可分。
综上，KL-6水平的增高可用于脓毒症相关性ARDS的转归预测，其中ELF中KL-6相较于血清中更敏感，在发病早期便可预测患者预后。
血清及ELF中KL-6在脓毒症相关性ARDS疾病进展中均发挥着重要作用。两者在该病应用中各有优劣，前者在判断病变严重程度的价值更高；
后者在该病早期诊断及预测预后方面作用更为显著。尽管越来越多的证据提示ELF中KL-6的应用较血清KL-6更具临床操作价值，但ELF中KL-6因获取的复杂性、昂贵性、有创性等劣势，临床上应用较少。因此，为了确定该生物标志物在脓毒症相关性ARDS疾病中的临床作用，并进一步明确其在该病的截断值及灵敏度，对KL-6进行前瞻性研究是必要的，以期为脓毒症相关性ARDS的诊治及预后的预测提供全新的思路。
