糖基绿色功能材料自组装及性能研究
时间：2023-04-17 21:30:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
豆伟涛,徐 林,杨海波
（华东师范大学 化学与分子工程学院 上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室,上海 200062）
随着对生物体内多种物质间的相互作用进行深入研究,人们逐渐发现与传统不可逆的共价键相比,可逆的弱非共价作用具有动态性,是生物体内物质间相互作用的基础,如DNA双螺旋的形成、蛋白质的正确折叠、抗体与抗原的识别等[1–3].超分子化学则是以非共价作用为基础发展而来,逐渐由最
初的冠醚与金属的络合,发展到有机大环的“主客体”识别以及分子机器等.1987年,诺贝尔化学奖颁发给C J Pederson、D J Cram和J M Lehn这3位科学家,以表彰他们在超分子化学方面的开创性工作.自此,基于非共价作用的超分子领域得到了快速发展,通过配体间的定向、可控、分层次、级联超分子组装可使得材料同时具备多种功能[4–6],已经被广泛应用于多种领域,如传感器构建、药物载送、疾病诊疗等[7–10].
糖作为生物体内重要的信号分子,不仅广泛参与和调控着重要的生理和病理性过程,如细胞粘附、细胞间信号传递、癌细胞迁移和病原体入侵等,还作为生命体内构成生物大分子重要的结构单元,与蛋白质、DNA、RNA、脂类和萜类一起形成复杂的生物体网络[11-12].糖与受体间的识别依赖于多价态的氢键相互作用[13-14].例如,具有四聚体结构的植物凝集素刀豆蛋白A(concanavalin A,ConA)可与四分子的底物单糖进行识别[15],脱唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)可与3个半乳糖或乙酰氨基半乳糖结合增加糖与受体间的结合力[16].因此,为模拟生物体内糖与受体间的多价态识别作用,研究者们设计开发了多种糖簇功能材料[17],包括基于共价作用的糖基聚合物[14]和树状大分子等[18],以及基于非共价作用的糖基纳米片[19]、糖基微球[20-21]和糖基大分子[22-23]等.尽管通过强的共价作用构建的糖基功能材料具有明确的结构,但其构建过程繁琐耗时,收率较低,极大地制约了其广泛的应用.由于具有模块化、可定制、自发组装的优势,基于非共价作用构建糖基材料成为目前的研究热点.研究者通过各种非共价作用,如氢键、主客体、金属配位、亲疏水作用、π-π相互作用和范德华力等构建了一系列新型的糖基功能材料[18,24-25].
生物材料的稳定性一直是影响生物应用性能的关键因素,弱的非共价作用虽赋予了材料构建的灵活性,但同样会丧失材料的稳定性.在目前众多的非共价相互作用中,主客体相互作用和金属配位作用力相对较强[26-27],能同时满足材料构建的简易性和稳定性.因此,本文从主客体相互作用和金属配位相互作用(图1)出发,综述了目前糖基组装材料的最新研究进展,并对其存在的问题和未来的发展方向进行了讨论和展望.
图1 非共价键诱导的糖基组装材料示意图Fig.1 Schematics of glycomaterials based on non-covalent bond-driven self-assembly
有机大环是最常见的构建超分子组装体的基本单元,包括环糊精(cyclodextrins,CDs)、柱/杯芳烃(pillararenes/calixarenes)和葫芦脲(cucurbiturils,CBs)等,其晶体结构如图2所示,由于其结构容易被修饰从而使得其组装体具备多种优异的功能[28].同时,有机大环的空腔不仅可以作为组装识别单元,还可负载配体药物,利用糖与受体间的特异性识别作用实现靶向释药.本章以有机大环作为基本组装单元,综述了糖基组装体的构建策略及应用实例.
图2 β-环糊精(β-CD)、叔丁基杯[6] 芳烃(p-tert-butylcalix[6]arene)和葫芦[7] 脲(CB[7])的晶体结构Fig.2 Crystal structures of β-cyclodextrins(β-CD),p-tert-butylcalix[6]arene and cucurbit[7]uril (CB[7])
CDs是一类环状低聚糖,由α-D-吡喃葡萄糖单体通过1,4位连接得到,具有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的3种类型的CD被称为α-、β-和γ-CD,其中β-CD是最常见的类别.CDs具有一个亲水的外部和一个疏水的中心空腔,空腔可对客体分子进行非共价包裹.CDs具有环形截锥轴对称结构,位于上边缘的6位羟基和下边缘的2,3位羟基由于活性不同可被选择性功能化,从而在保持核心空腔结构不变的情况下构建多元复合物.截至目前,已经有大量基于环糊精的糖基材料被开发出来,如线性环糊精糖刷、糖基环糊精胶束等[8],极大地推动了以环糊精为载体的糖基纳米材料的发展[29].
糖与受体间的识别不仅可以用于实现对特定的糖受体过表达细胞的检测,还可利用识别后的受体内吞进行药物的靶向递送,实现靶细胞的诊疗一体化.基于以上基础,He等[30-31]设计开发了多种以环糊精为载体的糖基纳米材料,如以纳米金作为核心构建的糖基纳米材料(图3(a)).该材料通过金硫键作用将巯基环糊精预组装于纳米金表面,随后将两端分别修饰金刚烷和半乳糖的萘酰亚胺探针利用主客体作用封装于纳米金表面,该材料不仅可以实现ASGPR受体过表达的Hep-G2细胞的特异性识别,还可利用ASGPR受体的内吞作用进行肝癌细胞的光控治疗[32].为进一步增加糖与受体间的多价态识别作用,该课题组再次将糖基微球(由糖基探针1与聚环糊精组装得到)富集在二维片层材料MnO2表面[33],形成多功能糖基纳米片(图3(b)).该材料中的MnO2可被肿瘤微环境中过量的谷胱甘肽(glutathione,GSH)降解,从而实现响应激活释放,同时还可利用糖与受体间的特异性识别,实现特定肿瘤细胞进行精准识别和成像.环糊精作为聚糖材料,由于其优异的生物相容度已经被FDA(US Food and Drug Administration,美国食品药品监督管理局)批准作为药物的增溶剂使用[28],其表面的羟基易于功能化及客体分子的多选择性使得环糊精成为生物医药领域重要的明星分子,更多基于环糊精的在体检测和原位治疗方法有待进一步开发.
图3 糖基环糊精纳米材料构建及应用示意图Fig.3 Schematics depicting the construction and application of glycocyclodextrin nanomaterials
柱芳烃(Pillar[n]arenes,n=4—10)和杯芳烃(Calix[n]arenes,n=4—10)是通过亚甲基将苯环桥连的大环分子[28,34].柱芳烃为苯环对位连接,杯芳烃则为苯环间位连接,不同的连接方式使得柱芳烃和杯芳烃结构上存在较大差异.但是两者均可通过主客体相互作用在空腔中容纳多种分子,如吡啶盐、铵盐、卤素离子、金属离子、氨基酸、核苷酸等[35-36].目前,已经有大量的以柱/杯芳烃为基本单元进行非共价组装的糖基靶向纳米材料被报道[37].例如,Huang等[38]报道了一种半乳糖和烷基链修饰的柱 [5] 芳烃2(图4(a)),该材料可在溶液中进行自组装形成表面包裹半乳糖的线性纳米管,利用糖基与大肠杆菌表面受体进行多价态识别,从而实现大肠杆菌的富集,为其他细菌的富集、识别提供了新的研究思路.
Hu等[39]设计合成了一种糖簇纳米微球(图4(b)),首先将半乳糖通过点击化学的手段共价连接在柱 [5] 芳烃的两侧得到化合物3,然后将季铵盐修饰的含有二硫键的抗癌药物喜树碱4(Camptothecin,CPT)与糖基柱芳烃3进行主客体组装,得到表面簇集半乳糖分子的纳米载药体系,该材料可实现人肝癌细胞Hep-G2的选择性识别.此外,在高浓度GSH的作用下,二硫键发生断裂,从而释放出药物CPT,实现肿瘤细胞的靶向激活释药,为药物的靶向递送和缓释提供了新的研究思路.该研究的设计方法可作为一种模块化的前药设计平台,负载多种药物,如Li等[40]设计了一种负载CuS和抗肿瘤药阿霉素(doxorubicin,DOX)的纳米体系,成功实现了肿瘤的靶向光热治疗.
Sreedevi等[41]合成了一种甘露糖和烷基链修饰的杯 [4] 芳烃5(图4(c)),该材料在超过临界胶束浓度时会自组装形成外围裸露甘露糖的纳米微球,其疏水的内部空腔可包裹化疗药物阿霉素(DOX),进而实现甘露糖受体过表达的人非小细胞肺癌细胞A549的靶向给药.柱 [4] 芳烃5中含有的硫脲结构可在肿瘤的泛酸环境中降解,实现药物的定向缓释,为基于糖基纳米胶束的药物载体构建提供了切实可行的方法.
图4 糖基柱/杯芳烃纳米材料构建及应用示意图Fig.4 Schematics depicting the construction and application pathway of glycol-pillararene/calixarene nanomaterials
葫芦脲(Cucurbit[n]urils,CB[n],n=5—8,10)是由甘脲和亚甲基缩合而成的新型大环分子[9],具有两端小中间大的空腔结构,可识别多种配体分子,如脂肪铵、偶氮苯、金刚烷等[24,42].由于葫芦脲的高度稳定性,葫芦脲的功能化修饰一直是制约葫芦脲快速发展的重要原因.目前文献已报道了多种葫芦脲衍生化的方法,并以此设计合成了糖基纳米材料.例如,Kim等[43]报道了一种无模板的合成响应型糖基聚合物纳米胶囊方法(图5(a)),将氨基修饰的CB[6](化合物6)通过不稳定二硫键(化合物7、9和8、10为不含二硫键的对照分子)交联形成纳米胶囊,然后进行非共价表面糖簇化修饰以实现Hep-G2细胞的靶向,该材料可与肿瘤细胞GSH反应,释放封装的药物,实现肿瘤细胞的精准靶向给药.
线粒体分裂通常与氧化应激相关疾病的发展有关,在氧化应激下,线粒体分裂会降低ATP的产生,增加细胞内的活性氧(reactive oxygen species,ROS),释放促凋亡蛋白[44].因此,诱导线粒体融合可为氧化应激下的细胞提供保护,并为线粒体相关疾病提供新的治疗选择.Sun等[45]开发了一种聚糖策略的线粒体诱导聚集融合方法(图5(b)),将线粒体靶向基团三苯基膦(triphenylphosphine,TPP)与金刚烷(adamantane,ADA)共价偶联,通过与葫芦 [7] 脲(CB[7])接枝的透明质酸聚糖(hyaluronic acid,HA)发生原位超分子组装,诱导线粒体融合.这种首先通过靶向定位标记,随后利用主客体相互作用的原位超分子组装富集策略,为线粒体功能和相关的细胞过程恢复提供了新的研究方法.
图5 糖基葫芦脲纳米材料组装及应用示意图Fig.5 Schematics depicting the construction and application of glycol-cucurbituril nanomaterials
在通过非共价作用构建超分子组装体材料研究中,金属配位驱动的超分子体系具有结构可控、分层定向组装的特点,已被广泛应用于多种功能响应和刺激性材料的构建[46-47].与繁琐的共价合成构建方法相比,金属-配体驱动的组装策略可在溶剂中通过一锅法的方法进行高效快速制备.而且,通过这种方法构建的组装体具有明确的形状和尺寸,它的外围或顶点也可以被进一步功能化修饰,进行分层、正交组装,从而获得结构精确的多功能材料[48-49].而将金属配位驱动的自组装策略用于糖基材料的构建已经成为糖基功能材料构建的重要方法.例如,Zhou等[50]将糖基化联吡啶单元(11—13)与有机铂单元(14,15)(图6)通过配位键导向自组装策略构建了含有糖基官能团的金属环.值得注意的是,铂金属供体可与多种60°或120°糖基化(葡萄糖11、半乳糖12、乳糖13)受体进行组装,分别得到含有2个或3个糖基的[2+2]菱形16或[3+3]六边形17的金属大环.该研究通过简易定向的组装方法得到了结构明确的糖基复合物,为金属配位驱动的糖基材料的构建奠定了基础.
图6 铂金属供体与糖基化受体通过配位键导向自组装形成[2+2]菱形或[3+3]六边形金属大环[50]Fig.6 Schematics depicting the construction of [2+2]rhomboids or[3+3]hexagons self-assembled via coordinationdriven assembly between organoplatinum donors and glycol acceptors[50]
由于金属配合物的组装多发生在有机溶剂中,在水相介质中的研究较少,这极大地制约了水溶性糖基功能材料的构建.在前期的研究基础上,Stang课题组[51]将有机铂-吡啶基配位驱动的自组装与CB[8]介导的主客体相互作用相结合,提出了水相进行糖基金属配合物的组装方法(图7).首先将含有联吡啶基团的供体18与有机铂19进行一级组装,形成外围含有季铵盐阳离子的[3+3]六边形组装体20,该结构使金属配合物具有一定水溶性,使得联吡啶[3+3]六边形组装体20与葫芦脲可在水相中发生主客体自组装得到21,最后再与糖基配体22组装得到结构明确的糖基功能材料23,为金属配位诱导的糖基组装体的构建提供了新的思路.
图7 吡啶受体18与铂金属供体18通过配位键导向自组装形成[3+3]六边形金属大环20,随后与葫芦脲和糖基配体22通过主客体相互作用组装得到糖基材料23[51]Fig.7 Schematic of the construction of a [3+3]hexagon glycoassembly via coordination-driven assembly between an organoplatinum donor and dipyridyl acceptor,and host-guest interactions of CB[8]and the dipyridyl [3+3]hexagon self-assembly,respectively[51]
为进一步在水相介质中通过逐级自组装构筑糖基复合物,Yang课题组[52]设计合成了一种糖基修饰(甘露糖24和麦芽糖25)的联吡啶受体(图8),并与不同角度的有机金属钯配体26(180°)和27(120°)进行组装,得到精确尺寸的含有不同糖个数的六边形金属大环28—33.通过精确调整六边形金属大环上的糖数量,可显著改变其在水相中的二级组装行为,形成不同的囊泡、胶束或者纤维,展示出了以配位键导向自组装为核心的逐级自组装策略在构建糖基材料方面的独特优势,有望加速精准糖基纳米材料的发展,推动糖基材料在药物/基因传递、免疫治疗和细胞识别调控等重要生物学领域的研究.
图8 铂金属供体与糖基吡啶受体配位键导向自组装形成六边形糖基材料,随后通过逐级自组装形成囊泡、胶束和纤维[52]Fig.8 Schematic of the construction of a glycol-hexagon self-assembly via coordination-driven assembly between an organoplatinum donor and glycol acceptor,and transformation of vesicles,micelles,and fibers through hierarchical self-assembly,respectively[52]
构筑功能性糖基材料是解密和调控糖生物学功能的基础,本文从构建糖基功能材料角度出发,系统总结了通过主客体相互作用及配位键导向自组装策略高效构筑糖基功能材料的研究进展.值得注意的是,通过主客体相互作用构建糖基材料已有大量成熟的工作,而通过配位键导向自组装策略构筑糖基材料的研究相对较少.尽管金属配位驱动的糖基材料起步较晚,但其定向、可控、分层次级联组装的优势有望推动糖基材料的快速发展.
目前, 虽然已经有多种性能优异的人工组装体被开发出来, 但与复杂的生命系统中的组装体相比[53-54],人工组装结构和功能仍然过于简单,无法与复杂精密的生物体内的组装过程相媲美[55].因此,如何实现复杂糖基组装功能材料的精准可控制备,如何进行组装过程的动态可逆调控,如何对组装过程进行示踪、纠错和反馈等将是该领域的研究重点和难点.
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