基于FAERS的依洛尤单抗和阿利西尤单抗不良事件信号挖掘*
时间：2023-03-01 10:25:11 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
刘少华，蒋王艳，阮晨，陶婧雯，郭洁茹，刘喆隆，樊静静
(华中科技大学同济医学院附属同济医院1.内分泌科国家代谢性疾病临床医学研究中心分中心；
2.心内科心功能检测中心；
3.药学部，武汉 430030 )
前蛋白转化酶枯草溶菌素/ kexin 9型( proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制药是一种新型降低低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C) 药物。PCSK9抑制药通过抑制丝氨酸蛋白酶与LDL-C受体(low density lipoprotein cholesterol receptor，LDLR)结合，抑制LDLR降解，从而降低血浆LDL-C的水平[1]。在多项大型随机安慰药对照试验中，PCSK9 抑制药显示 LDL-C 水平降低高达60%，且有效减少心血管事件[2-3]。大量研究表明，PCSK9抑制药不仅能用于大剂量他汀类药物治疗LDL-C水平仍无法达标或他汀类药物不耐受的患者，还能有效降低家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)患者LDL-C水平，而且不良事件的发生率与安慰药相当[4-6]。
随着PCSK9抑制药的广泛应用，其安全性也愈发受到关注。目前市场上有 2 种 PCSK9抑制药，即依洛尤单抗 (evolocumab)和阿利西尤单抗(alirocumab)，均于2015年获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，在我国分别于2018年7月、2020年4月被国家药品监督管理局批准上市。尽管在PCSK9抑制药的多项大型临床试验中获得的证据并未显示出明显的安全问题，但由于上市时间较短，长期随访研究数据匮乏，尚无法对PCSK9抑制药的长期安全性得出全面充分的认识。故本研究通过对FDA不良事件报告系统(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)中依洛尤单抗和阿利西尤单抗相关的药品不良事件(adverse drug event，ADE)信号进行挖掘分析，了解其ADE发生的特点，以期为临床合理安全用药提供参考。
1.1数据来源 本研究数据来源于美国FAERS数据库，包括 FDA 收集的所有不良事件或用药错误等信息。结合依洛尤单抗和阿利西尤单抗上市时间，从FAERS数据库下载2015年第3季度至2021年第2季度共24季度的美国信息互换标准代码(American standard code for information interchange，ASCII)数据包，包括患者信息(DEMO)、不良事件(REAC)及药物信息(DRUG)、事件结局(OUTC)等数据表。
1.2数据清洗和提取 将下载的24季度数据文件导入MySQL5.7版软件。使用SQL语言去除DEMO表重复报告，并去除2019年至今deleted病例后映射到DRUG、REAC、OUTC表，通过Navicat数据库管理工具检索提取出以依洛尤单抗和阿利西尤单抗的首要怀疑药物(prime suspected drug，PS)的相关ADE报告。合并同名，排除明显无参考价值的ADE，如剂量遗漏、产品储存错误等，排除与原发疾病相关的 ADE如低密度脂蛋白胆固醇升高等。挖掘出的ADE事件采用《国际医学科学组织理事会国际医学用语词典》(Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA)24.1版本中药物不良事件术语集的首选术语(preferred term，PT)及系统器官分类(system organ classification，SOC)对ADE进行分类和描述。
1.3信号检测方法 本研究通过比例失衡法中的报告比值比(reported odds ratio，ROR)法和比例报告比值(proportional reporting ratio，PRR)法进行信号挖掘[7]，本研究在PRR法和ROR法同时检出信号时确定为信号阳性。其算法基于四格表(表1)。比值失衡测量法计算公式，ROR法：ROR=(a/c)/(b/d)；
ROR95%CI=eln(ROR)±1.96√(1/a+1/b+1/c+1/d)。PRR法：PRR=[a/(a+c)]/[b/(b+d)]，χ2=[(ad-bc)2(a+b+c+d)]/[(a+b)(c+d)(a+c)(b+d)]。检测阈值标准，报告数a ≥ 3；
ROR值95%CI下限>1，提示信号；
PRR法：a ≥3；
PRR≥2 且χ2≥4提示信号[8]。当目标 ADE出现频率高于整个数据库背景频率的阈值，则代表出现了一个信号，即该ADE可能与目标药物存在关联，且信号值越大代表目标药物与可疑ADE的关联性则越强。
表1 比值失衡法四格表
1.4结局指标 对符合风险信号检测标准的依洛尤单抗和阿利西单抗的相关ADE报告进行提取，分析ADE报告的基本情况，并分析提取的ADE信号整体分布情况及依洛尤单抗与阿利西单抗的差异性，与两药的药品说明书进行对比分析，挖掘说明书上尚未提及的ADE信号。
2.1PCSK9抑制药相关ADE报告的基本情况 收集ADE报告8 024 207份，通过检索和筛选后共提取依洛尤单抗与阿利西单抗相关的ADE报告有73 797份，其中依洛尤单抗相关报告61 883例，阿利西尤单抗相关报告11 914例。除去未知性别的4 146例，ADE报告为女性的共有40 125例(54.37%)，男性共29 526例(40.01%)。年龄主要分布在45～64岁(19 001例，占25.75%)和65～74岁(18 552例，占25.14%)。严重ADE主要表现为住院或延长住院时间(2208例，占2.99%)，主要上报国家为美国(72 138例，占97.75%)，见表2。
表2 依洛尤单抗与阿利西尤单抗相关ADE报告的基本情况
2.2ADE报告主要累及系统信号检测结果 筛选得到关联强度排序前50的目标药物相关ADE信号，主要集中在骨骼肌肉和结缔组织疾病、呼吸系统、胸及纵隔疾病、皮肤和皮下组织疾病、神经系统疾病和代谢与营养类疾病等。ADE信号的SOC分布详见图1。
图1 依洛尤单抗和阿利西尤单抗ADE信号占比排序前50位的SOC分布
所有检测出信号的ADE按关联强度(ROR 95%CI下限)排序的前50位进行整理，注射部位反应频数最高(7 702例次)且有较高关联强度(PRR=10.72，ROR 95%CI下限=11.17)。骨骼肌肉与结缔组织疾病中，肌痛的信号强度(PRR=17.27，ROR 95%CI下限=18.76)及频数(2 138例次)均最高。感染和传染性疾病中，流涕的信号强度(PRR=26.91，ROR 95%CI下限=31.60)及频数(2 178例次)均为最高。神经系统疾病中，最常见的为记忆受损(362例)，关联最强的为言语障碍(PRR=5.51，ROR 95%CI下限=4.78)。实验室检查异常主要表现为血肌酸磷酸激酶升高、糖化血红蛋白升高等。代谢与营养类疾病主要表现为糖尿病。皮肤和皮下组织疾病中，最常见的为瘙痒性皮疹(261例)，关联最强的为全身瘙痒(PRR=4.79，ROR 95%CI下限=4.25)。见表3。
表3 依洛尤单抗和阿利西尤单抗ADE报告主要累及系统的信号检测结果
续表3 依洛尤单抗和阿利西尤单抗ADE报告主要累及系统的信号检测结果
2.3PCSK9抑制药的主要ADE信号 取依洛尤单抗和阿利西尤单抗的ADE信号频数排序前20位的ADE信号，经去重后得到27个PTs。其中，依洛尤单抗的ADE信号中强度最强的信号依次为流涕(ROR 95%CI下限=35.11)和流感样疾病(ROR 95%CI下限=19.34)；
而阿利西尤单抗信号最强的则为肌痛(ROR 95%CI下限=30.51)和血肌酸磷酸激酶升高(ROR 95%CI下限=11.65)。计算依洛尤单抗和阿利西尤单抗的信号比值，依洛尤单抗信号值风险比( 依洛尤单抗信号值比阿利西尤单抗信号值) >2则被认为这些信号为依洛尤单抗的高危信号，而当依洛尤单抗信号值风险比<0.5则被认为这些信号为阿利西尤单抗的高危信号[9]，见表4。
表4 依洛尤单抗和阿利西尤单抗的主要ADE信号的检测结果
PCSK9抑制药相关ADE报告显示，性别分布女性患者多于男性。依洛尤单抗(0.75：1)和阿利西尤单抗(0.68：1)ADE报告男女比例均与整体性别分布基本保持一致。目前普遍认为对于中青年来说男性由于更多的危险因素其高脂血症的发病率会更高且危害更严重，而老年群体中女性因绝经后缺乏雌激素的血管保护作用其发病率高于男性。年龄分布主要集中在45～64岁和65～74岁，其原因可能与高脂血症的患者群年龄及无法耐受他汀类药物的极高危心血管病患者以老年人居多有关。通过ROR及PRR法挖掘到的相关ADE信号主要累及系统涉及全身性疾病及注射部位各种反应、骨骼肌肉和结缔组织疾病、呼吸系统、胸及纵隔疾病等，与依洛尤单抗及阿利西尤单抗的药品说明书基本一致，证实了本研究ADE信号挖掘方法的可靠性。依洛尤单抗和阿利西尤单抗常见的ADE为注射部位反应、流涕、肌痛，关联较强的ADE为流涕、流感样疾病、肌痛，提示临床使用PCSK9抑制药时应重点关注注射部位反应、流感样疾病以及肌痛等骨骼肌肉疾病相关ADE。
值得注意的是，本研究挖掘出了药品说明书中尚未收录的相关不良事件信号不良事件。依洛尤单抗说明书中未收录的有肢体疼痛、颈痛、关节炎、反应迟缓、活动度降低、听觉减退、言语障碍、肌无力、失忆症、坐骨神经痛等ADE。阿利西尤单抗说明书中未收录的不良事件有各种骨骼肌肉疾病、神经功能障碍以及糖尿病相关ADE，其中肌痛等骨骼肌肉疾病以及糖尿病已收录在依洛尤单抗说明书中，不排除为该类药物的类反应，但需进一步验证。通过风险比计算，发现依洛尤单抗在流感样疾病、肌肉疾病以及周围神经病和糖化血红蛋白升高等方面均具有更高的风险，而阿利西尤单抗在全身皮疹方面有更高风险，其差异的真实性有待临床研究进一步证实。
2种药物说明书中均未收录神经系统相关不良事件，本研究中言语障碍、肌无力、失忆症、记忆受损等神经功能障碍相关ADE均检测出较强信号。一项荟萃分析表明，PCSK9抑制药改善了血脂，并降低了全因死亡率，但神经认知不良事件的发生率更高[10]。有研究分析欧洲药物警戒数据库后指出与他汀类药物比较，依洛尤单抗和阿利西尤单抗具有更高的神经系统 ADE 报告概率[11]。PCSK9可能与中枢神经系统的发育有关，正常胚胎发育过程中血清PCSK9水平逐渐增加，神经管缺陷胎儿妊娠过程中血清PCSK9显著减少[12]。就目前证据尚不能证明PCSK9 抑制药与神经认知障碍之间的确切关系，还需要对PCSK9抑制药的长期作用做进一步研究。本研究警示临床医师对已有神经认知功能障碍的患者使用PCSK9抑制药应更加谨慎，对使用PCSK9抑制药的患者出现对神经认知相关ADE时应具有相应敏锐性。
FDA曾对他汀类降脂药物新发糖尿病发出警告，但作用机制目前仍不明确。本研究挖掘出糖尿病、血糖升高、糖化血红蛋白升高ADE与PCSK9抑制药具有较强关联，在依洛尤单抗和阿利西尤单抗中均检测出较强信号。糖尿病ADE被收录入依洛尤单抗说明书中，但阿利西尤单抗说明书中尚未提及。一项孟德尔随机研究[13]显示，携带功能丧失的PCSK9 基因变异的患者表现出较低的 LDL-C 水平，但也与较高的空腹血糖浓度、体质量和腰臀比以及2型糖尿病风险增加有关。但后续的临床试验结果大多表明PCSK9抑制药不会增加新发糖尿病的风险，且有效降低糖尿病患者的心血管事件发生率[14-15]。因此，PCSK9抑制药可能参与了糖尿病的发生与发展，导致血糖升高，但有效降低LDL-C水平的心血管好处或远远超过糖尿病风险的小幅增加，仍警示临床对于糖尿病乃至糖尿病前期的患者使用该药时应注意加强个体评估。
本研究尚存在一定的局限性。首先，FAERS数据不规范，故ADE低报、漏报和患者临床信息的偏倚、缺失等都会对信号挖掘结果造成影响，且未考虑药物相互作用及患者自身基础疾病或并发症等因素的影响，因此数据挖掘产生的信号不代表药物与ADE之间存在必然的因果关联，需要进一步进行临床研究和评估加以确定。其次，数据主要来源于欧美人群，因此研究结果可能与我国的实际情况存在差异，该结果与我国用药人群是否一致还需进一步的数据进行验证。但借助FAERS可为我国患者合理安全用药提供参考，且大样本量的数据信号挖掘可对药物的安全性研究提供方向和参考。
综上所述，PCSK9 抑制药为临床医师与患者提供了新的降脂选择，本研究基于FAERS数据库，采用比值失衡法对依洛尤单抗和阿利西尤单抗相关ADE进行信号挖掘，发现其与流感样疾病等呼吸系统症状以及肌痛、背痛等骨骼肌肉疾病等ADE关联性较强，与药品说明书基本一致，且相较而言依洛尤单抗的风险更高。另外，发现了药品说明书尚未记录的但信号较强的ADE，如语言障碍、听力障碍、肌无力、记忆受损、糖尿病等，警示临床慎重评估患者相关ADE危险因素，并加强用药监护，保障患者利益。同时也应依靠多种研究方法进行互补，在获得相对充分的证据的基础上，进一步明确该类药物的安全性。
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