体外受精失败患者行早期补救性单精子卵胞浆内显微注射治疗结局分析
时间：2023-02-28 17:50:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
鲜红，滕文顶，王芳，张攀，段霜，杨付桥，杜昊轩
作者单位：610091 四川 成都，电子科技大学医学院附属医院·成都市妇女儿童中心医院生殖健康与不孕症科
近年来，我国不孕不育患者的数量呈逐年上升趋势，不孕症发生率已达到12.5%～15%，且伴年轻化趋势[1]。体外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)技术是治疗不孕不育的有效方法。随着技术的进步及培养环境的改善，IVF效率已经达到了较高的水平，但仍有患者偶有受精失败的发生，发生率约为3.5%～20%[2-4]。对于受精失败的补救措施，最早产生的晚期补救性卵胞浆内单精子显微注射(late intracytoplasmic sperm injection,L-ICSI)因为较低的胚胎发育潜能和临床妊娠率而逐渐被淘汰[5-6],2003年，Chen和Kattera首次在体外受精6 h后通过第二极体的排出判断受精情况，并对没有排出第二极体的卵母细胞行早期补救性卵胞浆内单精子显微注射(early rescue intracytoplasmic sperm injection,R-ICSI)，有效避免了完全受精失败[7]，这一技术因可以获得较好的临床结局而被广泛应用[8]。然而，对于IVF失败发生的原因，如何避免IVF失败，失败后如何挽救患者该治疗周期，以及R-ICSI应用是否对患者的治疗有益，且对由此技术而生育的子代产生什么样的影响，目前仍有争议[9-11]。本文通过分析146例在我院生殖中心接受R-ICSI治疗患者的临床资料，回顾性分析R-ICSI对IVF方式、受精率、卵裂率、优胚率、着床率及妊娠结局的影响，以期为IVF-ET治疗过程中减少受精失败的发生提供有价值的参考。
1.1 研究对象
回顾性分析2016年1月至2020年12月在成都市妇女儿童中心医院生殖中心接受助孕治疗的1 538例患者的临床资料，根据受精方式将患者分为3组：R-ICSI组为IVF失败后行R-ICSI治疗的患者，共146例；
ICSI组为直接行ICSI治疗的患者，共173例；
IVF组采用常规IVF方式治疗，共1 219例。
纳入排除标准：男方根据《WHO人类精液检查与处理实验室手册》(第五版)[12]精液质量评价标准，精液常规符合本实验室行IVF受精条件者行IVF授精，否则行ICSI授精(排除附睾、睾丸穿刺取精行ICSI治疗患者)。女方均为首次进行IVF-ET治疗，常规方案，排除输卵管积液、子宫肌瘤、子宫内膜息肉、子宫内膜异位症，无特殊病史，无染色体异常等可能影响胚胎着床的因素。
1.2 试验方法
1.2.1 控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH) 按本中心常规长方案进行[13]。
1.2.2 精液处理 取卵当日，男方以手淫法收集精液，液化后精液常规分析根据《WHO人类精液检查与处理实验室手册》(第五版)要求进行，处理好的精液放置37℃、6%二氧化碳培养箱上游备用。
1.2.3 体外受精-胚胎移植 取卵当天根据男方精液常规质量选择授精方式，包括常规IVF和直接ICSI受精。常规IVF为短时受精，受精后4 h剥除卵丘颗粒细胞，观察有无第二极体出现。若受精后4～6 h成熟卵母细胞未发现明确双极体判断为受精失败，行R-ICSI。IVF后18 h观察受精情况，48 h、72 h左右观察卵裂及胚胎形态,根据胚胎形态进行评分[14]。新鲜周期取卵后第3天或第5天选择胚胎评分较高的胚胎1～2枚在B超引导下进行移植。移植4周后B超见妊娠囊和胎心为临床妊娠。
1.3 统计学方法
2.1 3组患者女方基本资料比较
3组女性年龄、不孕时间、内膜厚度、抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)值比较，差异无统计学意义(P>0.05)，IVF组体质量指数(body mass index，BMI)高于ICSI组，R-ICSI组和ICSI组原发不孕占比高于IVF组，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。
表1 3组患者女方基本资料
2.2 3组患者男方基本资料比较
R-ICSI组男性的精子密度、活率、前向运动率和精子形态正常率均低于IVF组，但高于ICSI组，差异有统计学意义(P<0.01)，3组患者男方的年龄、精液量比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。
表2 3组患者男方基本资料及精液质量参数
2.3 3组患者IVF-ET治疗结局分析
R-ICSI组和ICSI组的MII卵率低于IVF组，差异有统计学意义(P<0.05)，3组患者其余促排卵指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。R-ICSI组和ICSI组的≥3 PN率、优胚率低于IVF组，R-ICSI组的卵裂率低于IVF组，3组其余体外受精指标比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。R-ICSI组胚胎种植率和临床妊娠率较IVF组低，差异有统计学意义(P<0.01)；
流产率有所增加，但差异无统计学意义(P>0.05)。详见下页表5。
表3 3组患者促排卵结局比较
表4 3组患者体外受精结局比较
表5 3组患者临床治疗结局比较
受精过程是辅助生殖技术中的重要环节，涉及到精卵之间多步骤、多成分的相互作用。由于各种因素的影响，部分患者受精失败或受精率低下的事件时有发生，国内外报道IVF周期中完全受精失败或受精率低于20%的发生率约为10%～20%，而国内为3%～5%[2,15-16]。在导致受精失败的因素当中，精子功能低下、精卵结合障碍或是主要因素，也有可能与卵子成熟度相关，甚至IVF-ET过程中一些其它因素如培养环境、人员操作经验等也可导致受精失败的发生[17-18]。在常规IVF失败后是否行补救性ICSI治疗及其对胚胎质量、治疗结局的影响关注者众多,大量的研究表明，在常规IVF受精后6 h通过观察卵母细胞第二极体是否排出确定受精情况，可以避免完全受精失败的发生，对完全受精失败的周期，在授精后6 h行补救性ICSI，可以显著增加可利用胚胎数目，明显提高胚胎种植率及临床妊娠率，可获得与直接ICSI相似的临床妊娠结局[10,15-16,19-20]。
在本研究中，R-ICSI组获得了与ICSI组相似的受精率、卵裂率和可用胚胎率，与上述研究结论一致，但同时也应看到，IVF失败的患者虽然及时进行了补救性ICSI，其可利用胚胎率得到了一定保障，与IVF组比较差异无统计学意义，但其胚胎种植率和临床妊娠率却出现了下降的趋势，流产率虽未表现出明显增加，但也高于IVF组，与张曦倩等[10]研究结论一致。因此，对于该技术的有效性和安全性，有待更多的试验加以验证。
众多研究证明，精液质量下降是受精失败的首要原因，特别是当精子数量和活力同时出现异常时[20-22]。对于表现明显的精液质量异常，直接采用ICSI治疗毋庸置疑，但也有研究指出，采用IVF的受精方式可以获得更好的囊胚形成率及更好的胚胎质量[23]，且ICSI方式受精跳过了对精子的自然选择过程，对其安全性还需谨慎评估，所以部分精液质量处于临界状态的患者更倾向于采用常规IVF受精的方式，从而导致了受精失败的发生。本研究中，R-ICSI组的常规精液质量指标如精子密度、活率、前向运动率、精子形态正常率等均显著低于IVF组，显著高于ICSI组，该结果提示，患者受精失败的发生与其伴随的精液质量指标的下降是紧密相关的。且在本研究中，R-ICSI组原发不孕患者的占比显著高于IVF组，因此，对精液质量出现下降趋势的原发不孕患者，其出现受精失败的风险也更大。但造成受精失败的原因除了精子因素以外，还有卵子、促排卵方案、培养环境的影响，人员操作[17]等方面，因此，尚需更多的数据总结来有效避免受精失败的发生。
此外，也有部分学者对R-ICSI技术的安全性，及其是否会增加多精受精的比例，是否会对出生的子代产生影响进行了探讨[24-27]。吴丽敏等[26]对204例R-ICSI周期的妊娠结局及新生儿的出生结局进行了评估，认为R-ICSI没有增加流产及新生儿出生缺陷的风险。谭艳等[27]对R-ICSI新生儿近期安全性的Meta分析认为，R-ICSI和常规IVF或ICSI周期相比，新生儿的各项指标差异均无统计学意义。在本研究中，R-ICSI后多精受精的比例为1.40%，ICSI组多精受精率为1.69%，二者比较差异无统计学意义，证明R-ICSI的准确判断和把握不会增加多精受精的风险，与王雪莹等[25]的研究结果一致。
因此我们认为，尽管本研究中受精失败患者的样本量较少，通过短时受精联合R-ICSI技术可一定程度减少受精障碍出现后给患者造成的经济损失和精神压力，增加患者的妊娠概率，但相比于直接ICSI，该技术出现的妊娠率下降和着床率降低也不容忽视，特别是对精液质量下降的原发不孕患者，其精子受精能力需采用更高的要求或研究出更新的方法来评估[28]，以减少受精失败的发生。对于R-ICSI技术的有效性和安全性，有待更多的数据加以验证，对由该技术出生的子代也需更大样本量的随访观察。
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