肺磨玻璃密度结节全程管理的研究进展——影像诊断、风险预测、生长判断、处理策略和预后判断
时间：2023-02-12 13:45:07 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
叶晓丹
随着胸部CT筛查的广泛开展，肺结节检出率呈不断上升的趋势。检出的病灶中大多尺寸较小、形态学特征不明显，诊断存在一定难度。在当前的医疗环境下，肺结节存在过度诊断的情况，频繁复查也有潜在的辐射致癌风险。其中，磨玻璃密度结节作为筛查结节的常见类型，其发病率高、病因复杂、演进机制不明、与实性病变的发展和转归存在较大差异，故应区分对待。因此，准确鉴别和风险分层，高效合理地制订个体化诊疗方案，在减少射线暴露、提高诊疗效果和缓解患者紧张情绪等诸多方面有重要意义。近年来，计算机技术在医学领域的发展突飞猛进，在肺结节的检测、定量分析和深度学习等方面均取得了显著的成果。本文从影像诊断、风险预测、生长判断、处理策略和预后判断等方面探讨磨玻璃密度结节患者的全程管理问题。
1.1 影像检查和后处理技术影像检查和后处理技术的正确应用是准确诊断的前提和基础。高分辨率CT是肺磨玻璃密度结节的主要检查手段，多平面重组为鉴别诊断磨玻璃密度结节的性质提供重要的形态学依据。另外，基于高分辨率CT影像的定量分析及人工智能的应用对磨玻璃密度结节的风险分级和随访策略的制订亦有帮助（图1）。
1.2 鉴别诊断研究发现肺磨玻璃密度结节的尺寸与性质以及侵袭程度具有显著的相关性，直径越大，恶性的可能性越大，侵袭性越高。持续存在的磨玻璃密度结节大多为肿瘤性或局灶纤维性，亚厘米级肿瘤性磨玻璃密度结节形态学特征不明显，随着疾病的进展，出现空泡征、毛刺征、分叶征或支气管血管改变等恶性征象时，常提示结节具有侵袭性，应终止随访并及时手术治疗。
空泡征是磨玻璃病灶最常见的恶性征象，在手术的恶性结节中占74.7%。毛刺征是美国胸科协会（ACCP）指南肺结节恶性预测模型中的独立预测因素，但在磨玻璃密度结节中发生率较低，典型细短毛刺仅见于实性为主的混合磨玻璃密度结节。分叶征诊断周围型肺癌的特异度高达97.6%，也是判断磨玻璃密度肺腺癌中含有高级别成分的重要依据。
2.1 浸润性预测磨玻璃密度肺癌的大小和浸润性呈正相关。亚厘米级肺腺癌，尤其是纯磨玻璃密度结节，常为腺体前驱病变，包括不典型腺瘤样增生（AAH）和原位癌（AIS）。微浸润腺癌（MIA）多为较大、分叶状或不规则的混合性磨玻璃密度结节，实性成分＞5 mm，CT值也较高。此外，MIA常有肺血管改变、空气支气管征和胸膜凹陷征象。纹理分析也发现在部分实性结节中，较高的峰度和较小的质量有助于将浸润前病变和浸润性肺腺癌（IAC）准确区分。
2.2 亚型预测2011年国际肺癌研究协会（IASLC）、美国胸科学会（ATS）和欧洲呼吸学会（ERS）发表的IAC组织学分类为以下五种：附壁、腺泡状、乳头状、微乳头状和实性，其中附壁亚型预后最佳。有研究表明深分叶、棘突征、血管和支气管改变，CT值＞-472.5HU和实性成分占比（CTR）＞27.4%，提示病灶为侵袭性肺腺癌，缺乏附壁成分。2021年WHO肺肿瘤分类标准将含有微乳头和实体亚型定义为高级别类型，其是局部复发的独立预测因素，常提示预后更差。笔者的研究结果表明IAC的高分辨率CT征象中，病灶大小、密度与分叶征与其是否含有高级别成分有一定的相关性。临床指标联合CT征象的逻辑回归模型具有较好的诊断效能，可为临床诊断及外科治疗方案提供一定的参考依据。
传统认为，在临床工作中大多数磨玻璃密度结节长期稳定，因此未予足够重视。但是据文献报道，以直径增加2mm作为结节增大的标准，26%的磨玻璃密度结节长期随访可观察到生长。磨玻璃密度结节的发展趋势与病灶大小和密度有显著相关性。据文献报道，以直径为10mm作为阈值，＞10mm的纯磨玻璃密度结节生长间隔明显较＜10mm的病灶更短。直径≥8mm的混合磨玻璃密度结节病灶生长间隔明显比＜8mm的更短。实体部分≤5mm的亚实性结节（SSNs）管理可依据直径细分。磨玻璃密度结节的形态特征，包括基线检查的大小、边界清楚、空泡征以及有癌症史等，可能是未来生长和恶变的标志（指示因子？指示因素？指标？）。研究发现初始大小超过10 mm、存在实性成分、年龄超过65岁以及男性都是磨玻璃密度结节生长的危险因素。影像组学列线图和深度学习也被应用于预测难定性结节的生长概率，能够较准确地进行生长预测，从而为个体化随访方案的制订提供依据（封二彩图1）。
临床曾认为随访稳定2年及以上的结节通常是良性，但肿瘤性磨玻璃密度结节的生长相对缓慢，亦可稳定多年。尤其是纯磨玻璃密度结节，长期无变化也需慎重对待。有研究认为对纯磨玻璃密度结节的治疗并不具有成本效益，因为纯磨玻璃密度结节以腺体前驱病变为主，病理学常不具有侵袭性。采用修订版肺部CT筛查报告和数据系统指南（Lung-RADS Version1.1）的策略对治疗部分实性结节具有成本效益；
实性成分的最佳阈值为4 mm，可产生最多的质量调整寿命年（QALY）。
目前难定性肺结节的临床常用随访指南如下：美国胸科医师协会（ACCP）《肺癌诊疗指南第3版》、《肺结节的评估亚洲共识指南》、《Fleischner协会肺结节处理策略指南2017年》、中华医学会呼吸病学分会肺癌学组和中国肺癌防治联盟专家组的《肺结节诊治中国专家共识（2018年版）》及美国国家综合癌症网（NCCN）发布的《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2021年（第2版）》。Fleischner协会指南建议每1～2年对持续存在的GGO进行一次随访CT。NCCN指南认为“非实性结节可能需要较长时间的随访，推荐直径在6mm以上的磨玻璃密度结节在6～12个月时复查CT以确认稳定，并于后续进行2年一次的CT随访，直至5年。但是，也有研究指出，即使是小于6 mm且稳定5年的磨玻璃密度结节都不应忽视，尤其是随访过程中出现新的实性成分、空泡征和曾患其他肿瘤病史，是磨玻璃密度结节生长的重要危险因素。中国专家共识结合我国国情提出分级诊疗：（1）直径＜5mm的患者在基层医院或根据患者意愿管理；
（2）直径5～10 mm者建议行病理检查或转至肺结节分中心管理；
（3）直径＞10 mm且肺结节分中心未明确诊断者可由联盟协助指导管理。
笔者团队研发的生长预测软件可根据基线扫描的病灶分割，通过深度学习判断其生长趋势，从纹理和形变两方面特征可视化地预测未来时刻的灰阶影像，为患者制订个体化随访方案。该软件的效能经多中心验证后有望在云医疗体检中发挥作用。
经过严格的影像学评估，具有浸润性的肺腺癌目前首选的治疗方法是手术。传统认为接受肺叶切除术的患者相比接受楔形切除术和肺段切除术的患者有更好的生存率和更低的复发率，因此肺叶切除术和纵隔淋巴结清扫一直以来成为首选手术方案。然而，近些年胸外科医生普遍认为，亚肺叶切除适用于“影像学无侵袭性”的磨玻璃密度肺结节；
并且磨玻璃密度结节术前无需针刺活检（PCNB），因为影像学评估与病理的符合度高，针刺活检存在创伤并发症和辐射风险，而视频辅助胸腔镜手术操作相对容易且不会对患者造成较大伤害。
此外，针对肺功能无法耐受手术、两肺多发磨玻璃密度肺腺癌或合并其他不适合手术的情况，立体定向放射治疗（SABR）、射频消融及放射粒子植入等也可作为良好的替代治疗。2017年Sun等发布了SABR的一项平均随访时间达7.2年的II期前瞻性临床试验的研究，结果显示SABR治疗的早期肺癌患者总体生存率和局部控制率不逊于手术治疗。因此，目前认为SABR是无法手术的早期非小细胞肺癌患者首选的治疗方式。虽然笔者认为SABR是否会使病期较长的患者受益，以及是否应该在可手术的患者中推广仍有待进一步研究，且存在发生第二原发癌的可能性，但笔者证实第二原发肺癌往往可以治愈。因此，SABR后应密切随访，以免错过第二原发癌或复发后有限的可以治愈时间窗。也有研究肯定SABR作为手术治疗的替代价值，并鼓励进一步研究SABR是否可以扩大受益人群，以及如何将其与系统治疗进行最佳组合。
磨玻璃密度结节预后较好。磨玻璃密度结节中的成分是重要的预后因素，纯磨玻璃密度结节和磨玻璃成分＞50%的部分磨玻璃密度结节的患者5年生存率为100%，磨玻璃成分＜50%的部分磨玻璃密度结节患者5年生存率为98%。有研究报道纯磨玻璃密度结节、混合磨玻璃密度结节（0＜CTR＜0.5）和部分实性结节（PSN）（0.5＜CTR＜1）患者的5年RFS分别为99.43%、94.31%和88.95%。
接受亚肺叶切除术的患者较传统肺叶切除的患者肺功能损失小，术后恢复快。术中冰冻结果为腺体前驱病变（包括不典型腺瘤样增生和原位腺癌）的患者，接受亚肺叶切除术，不做淋巴结清扫，5年无复发生存率（RFS）为100%。术后CT扫描不仅可用于评估复发和转移，也可用于辅助判断肺容积恢复的程度，从而更全面地评估患者的生活质量与治疗获益。
另一方面，过度随访的负面影响也不容忽视。研究指出每2 500名接受筛查的参与者中，约有1名癌症死亡可能由CT成像的辐射引起。考虑到肺磨玻璃密度结节良好的预后，患者术后很少需要进行CT扫描复查；
特别是对于有AIS/MIA病理的病灶，完整切除后的3～5年，CT扫描并非必检项目。
胸部影像筛查的广泛开展在肺癌早诊早治及关口前移中具有重要影响。磨玻璃肺结节的诊断主要依赖HRCT，大小、密度和形态学表现是鉴别诊断和判断浸润性的关键，对治疗方案的制订有指导意义。计算机辅助对磨玻璃密度结节的检出、定量分析、风险评估、处理策略制订和预后判断等方面具有重要的补充价值。基于人工智能定量分析模式将进一步深化磨玻璃密度肺结节的科学监测，并推进个体化、全流程及全生命周期管理的进程。
（参考文献略，读者需要可向编辑部索取）
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