PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌免疫不良反应和血清炎性因子的相关性
时间：2023-02-02 18:35:04 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
赖旭旺，钟品顺，刘建生，王于理
（1.南昌大学江西医学院2019级硕士研究生；
2.南昌大学江西医学院2020级硕士研究生，江西 南昌 330000；
3.赣州市人民医院肿瘤科，江西 赣州 341000）
肿瘤仍是人类健康头号杀手［1］，近年来，以程序性死亡蛋白1（Programmed death protein 1，PD-1）/程序性死亡蛋白配体1（Programmed death ligand 1，PDL1）抑制剂为代表的免疫检查位点抑制剂通过打破“免疫耗竭”状态，显著改善了肿瘤患者的生存期［2］；
然而，阻断免疫检查位点往往会导致机体免疫对人体正常组织的损伤，从而导致免疫相关不良反应事件（Immune-related adverse events，IRAE）的发生［3］。有研究显示，使用PD-1/PD-L1抑制剂的IRAE事件发生率为54%~76%，常见的如疲乏、皮疹、腹泻、甲状腺功能减退及较少见的免疫性肝炎、肺炎、心肌炎等［4］。IRAE的发生影响患者的依从性甚至危及患者生命；
目前尚无可靠的生物指标能够预测患者IRAE事件的发生；
白介素-6（Interleukin-6，IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factorα，TNF-α）、白介素-17（Interleukin-17，IL-17）为免疫系统在应激反应下快速合成的细胞因子，其可增强宿主的免疫防御能力［5］，正常免疫系统可通过PD-1/PD-L1通路、免疫调节性T淋巴细胞（Regulatory T lymphocyte cells，Treg cells）等调节通路以达到免疫稳态［6］；
当这些细胞因子异常持续大量合成时，会导致慢性炎症及自身免疫性疾病。在小鼠模型上阻断PD-1通路可检测到多种细胞因子的异常持续合成，导致正常组织中免疫细胞大量浸润，从而引发炎性损伤［5，7］。目前已有多种IL-6、TNF-α单抗临床应用于治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎［8-9］。随着越来越多的免疫检查位点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）批准用于肿瘤治疗，临床上面临IRAE逐渐增多，早期识别IRAE的发生可减少使用免疫检查位点抑制剂的治疗所带来的不良反应，甚至预防其发生，从而提高用药的安全性和患者的依从性，临床医师对于探索能够早期预测或提示IRAE发生的生物标志物的需求越来越迫切，本研究旨在观察治疗前血清IL-6、IL-17、TNF-α水平与接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后的晚期非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC）患者发生IRAE的相关性，以期更好地指导临床上对IRAE的管理，现报道如下。
1.1 研究对象本研究回顾性选取2019年6月至2021年5月于赣州市人民医院接受免疫治疗的108例晚期NSCLC患者，纳入标准：⑴病理明确诊断为非小细胞肺癌；
⑵驱动基因检测为阴性；
⑶具有治疗前1周内完整的细胞因子12项检验报告结果；
⑷入院前2周内无急性感染；
⑸无急慢性血液系统疾病、慢性肝脏疾病、慢性肾功能不全；
⑹随访资料完整；
⑺PS评分：0~1分；
⑻年龄≤75岁；
⑼在IRAE发生时严格排除了毒性或感染性疾病的其他原因，如肺炎、结肠炎和病毒活化（如水痘带状疱疹、巨细胞病毒）。排除标准：⑴治疗前1个月内使用过影响检查结果药物的患者，如使用糖皮质激素类、非甾体类等药物；
⑵同时患有其他肿瘤者，如既往有肾癌、乳腺癌等；
⑶患有活动性自身免疫性疾病或自身免疫性疾病史者，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等；
⑷随访资料不全；
⑸对单克隆抗体有严重超敏反应史；
⑹其他毒性或感染性疾病的原因，如肺炎、结肠炎和病毒活化（如水痘带状疱疹、巨细胞病毒）。
1.2 资料收集回顾性收集纳入研究的患者人口学资料、PS评分、吸烟史、TNM分期、病理类型、PD-L1表达状态、治疗前1周内IL-6、TNF-α、IL-17水平。IL-6、TNF-α、IL-17测定方法：放射免疫分析。试剂盒：由深圳联合医学科技有限公司提供，按说明书操作。仪器采用GC-611型r自动放免仪（安徽合肥中国科学技术大学产）。PD-L1测定：SP263检测平台。
1.3 评价指标根据患者治疗前IL-6、TNF-α、IL-17水平，运用统计学软件进行描述性分析，获得其中位数，分别以IL-6、TNF-α、IL-17中位数为截断值分为高低两组。根据NCI不良事件常用术语标准（CTCAE 4.0）对IRAE进行评估；
IRAE具体定义为免疫治疗后免疫失稳导致的不良反应，需要定期监测或使用免疫抑制剂或激素替代治疗。目前国际上尚无针对IRAE事件的统一诊断标准，临床上需要高度怀疑为IRAE事件发生的特点为：⑴发生在使用免疫检查位点抑制剂使用后3个月内，使用前无类似症状出现；
⑵通过血生化、影像学、痰液、粪便、发生IRAE事件前生活史以及包括支气管肺泡灌洗、内镜下活检等有创手段严格排除感染性事件；
⑶对糖皮质激素或免疫抑制剂治疗有效。
1.4 随访从首次开始PD-1/PD-L1给药时开始记录不良反应事件，直至随访满半年。随访方式通过每3周1次的住院随访和每周1次的电话随访，根据NCI不良事件常用术语标准（CTCAE 4.0）对IRAE进行记录及分级。
1.5 统计学方法使用SPSS 20.0软件对数据进行分析。采用χ²检验或t检验比较两组与IRAE事件发生率之间的关系；
采用Logistic回归模型分析影响患者IRAE事件发生率的多重影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。
2.1 患者的基线特征108例于赣州市人民医院院经病理确诊为非小细胞肺癌患者，包括接受二线免疫治疗的患者；
纳入研究的患者多为男性，有吸烟史，大部分患者诊断时临床分期为Ⅳ期，病理类型为腺癌。其基线特征详细内容见表1。
表1 患者的基线特征
2.2 治疗前IL-6、TNF-α、IL-17水平和患者基线临床特征之间的关系全部患者治疗前IL-6为10.07~49.63 pg·mL-1，IL-6中位数为26.765 pg·mL-1，治疗前低IL-6组（IL-6≤26.765 pg·mL-1）患者54例，高IL-6组（IL-6＞26.765 pg·mL-1）患者54例。全部患者治疗前TNF-α为26.78~87.23 pg·mL-1，TNF-α中位数为58.36 pg·mL-1，治 疗 前 低TNF-α组（TNF-α≤58.36 pg·mL-1）患者54例，高TNF-α组（TNF-α＞58.36 pg·mL-1）患者54例。全部患者治疗前IL-17为14.57~34.35 pg·mL-1，IL-17中位数为21.325 pg·mL-1，治疗前低IL-17（IL-17≤21.325 pg·mL-1）患者54例，高IL-17组（IL-17＞21.325 pg·mL-1）患者54例。单因素分析结果显示，在低IL-6与高IL-6两组中，患者PD-L1表达水平分布情况差异有统计学意义（P＜0.05）；
而性别、年龄、吸烟史、临床分期、PS评分、是否二线治疗、病理类型的分布情况差异均无统计学意义（P＞0.05）；
在低TNF-α与高TNF-α两组中，患者性别分布情况差异有统计学意义（P＜0.05）；
而年龄、吸烟史、临床分期、PS评分、是否二线治疗、病理类型、PD-L1表达水平的分布情况差异均无统计学意义（P＞0.05）；
在低IL-17与高IL-17两组中，患者PS评分分布情况差异有统计学意义（P＜0.05）；
而性别、年龄、吸烟史、临床分期、PD-L1表达水平、是否二线治疗、病理类型的分布情况差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
表2 治疗前IL-6、TNF-α、IL-17和基线特征之间的关系/ng·mL-1
2.3 IRAE发生情况80例（74.07%）患者经历了10种不同的IRAE（共计142起），其中，最常见的IRAE为疲乏［44例（40.74%）］，其次为腹泻［29例（26.85%）］、瘙痒［29例（26.85%）］。5例患者经历了≥3级IRAE，占总IRAE的3.5%，其中2例免疫性肝炎、1例免疫性肺炎、1例结肠炎使用了全身性糖皮质激素治疗，并因此永久停药，无IRAE相关死亡病例。见表3。
表3 108例患者IRAE发生情况
2.4 治疗前IL-6、TNF-α、IL-17水平和IRAE发生情况治疗前低IL-6组患者IRAE发生36例（66.7%），高IL-6组患者IRAE发生44例（81.5%），差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗前低TNF-α组患者IRAE发生33例（61.1%），高TNF-α组患者IRAE发生47例（87.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）。治 疗 前 低IL-17组 患 者IRAE发 生38例（70.3%），高IL-6组患者IRAE发生42例（77.7%），差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。
表4 IL-6、TNF-α、IL-17和IRAE发生率相关性
2.5 IRAE影响因素的Logistic回归模型分析以患者的IRAE为因变量，以IL-6、TNF-α、IL-17、年龄、分化程度、临床分期、性别、吸烟史和病理类型、是否二线治疗为自变量（赋值：IL-6≤26.765 pg·mL-1=0，IL-6＞26.765 pg·mL-1=1；
TNF-α≤58.36 pg·mL-1=0，TNF-α＞58.36 pg·mL-1=1；
IL-17≤21.325 pg·mL-1=0，IL-17＞21.325 pg·mL-1=1；
＜60岁=0，≥60岁=1；
ⅢB期=0，Ⅳ期=1；
男=0，女=1；
腺癌=0，鳞状细胞癌=1；
无吸烟史=0，有吸烟史=1；
一线治疗=0，二线治疗=1；
PS评 分0=0，1=1；
PD-L1≤25%=0，PD-L1＞25%=1），应用Logistic回归模型进一步分析，结果显示，IL-6、TNF-α、PD-L1表达水平是晚期NSCLC患者IRAE发生的独立危险因素（P＜0.05）。性别、年龄、吸烟史、临床分期、PS评分、病理类型、IL-17、是否二线治疗为晚期NSCLC患者IRAE发生的非危险因素。见表5。
表5 108例患者IRAE影响因素的Logistic回归模型分析
2.6 疾病控制率DCR和IRAE发生率之间的相关性根据RECIST评价标准疾病控制率（Disease control rate，DCR）定义为病灶部分缓解（Partial response，PR）和疾病稳定（Stable disease，SD）例数之和占总病例数的百分比；
在发生IRAE的80例患者中，58例达到了疾病控制，在无IRAE发生的28例患者中，10例达到了疾病控制，结果提示，发生IRAE的患者具有更高的疾病控制率（P＜0.05），见表6。
表6 108例患者DCR和IRAE发生情况/n（%）
“免疫稳态”是机体维持内环境稳定的必要条件之一，机体通过复杂精密的免疫调节系统达到“促炎”和“抗炎”之间在时间和空间上的平衡，从而既发挥免疫系统的杀伤功能又避免对正常组织造成损伤［10］。免疫检查位点在机体的免疫调节过程中发挥重要作用，在炎症后期，机体通过上调PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点的表达，阻断T淋巴细胞共刺激信号、促进Treg细胞分化，从而达到抑制T淋巴细胞过度活化及细胞炎性因子过度产生的目的［11］。免疫检查位点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1、CTLA-4通路，导致T淋巴细胞过度活化和细胞因子持续合成，引起不受控制的IRAE发生。IL-6、TNF-α、IL-17等炎性因子在机体感染、损伤情况下可快速合成，增强机体的免疫杀伤作用。TANAKA R等［12］报道，在一项接受Nivolumab治疗的晚期黑色素瘤患者的研究中，观察到了6例发生银屑病皮炎和7例发生其他IRAE患者的血清IL-6水平升高，而在未发生IRAE的7例对照组患者中，5例IL-6水平下降。在一项纳入38例接受Nivolumab治疗的晚期NSCLC患者的研究中，却未观察到IL-6和IRAE的相关性［13］。本研究也观察到了类似的结果。本研究治疗前低IL-6水平组发生IRAE为36例，高IL-6水平组IRAE为44例，差异无统计学意义（P＞0.05），提示治疗前基线IL-6和IRAE发生率无关，研究结论与OYANAGI J等［13］研究类似，与TANAKA R等［12］研究相反，这可能和TANAKA R等［12］研究样本量过少且研究对象人群为黑色素瘤有关。TARHINI A A等［14］在一项纳入35例抗CTLA-4治疗的晚期黑色素瘤患者的研究中，观察到较高的IL-17基线水平与3级IRAE和结肠炎相关。值得注意的是，在对6例因抗CTLA-4诱导的免疫性结肠炎患者对结肠组织活检的研究显示，和8例健康者相比，免疫性结肠炎患者的结肠活组织中IL-17A的mRNA表达上调［15］，提示IL-17和IRAE发生率具有一定的相关性。然而，在本研究中，治疗前低IL-17组发生IRAE为38例，高IL-17组IRAE为42例，差异无统计学意义（P＞0.05），观察到这一相反的结论可能与我们所纳入的研究对象发生3级以上IRAE事件仅有5例，且我们使用的免疫检查位点抑制剂均为PD-1/PD-L1单抗有关。
本研究纳入了108例一线或二线接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，探索IL-6、TNF-α、IL-1对IRAE发生的预测作用。本研究发现，治疗前基线IL-6、IL-17水平与IRAE发生无明显相关性（P＞0.05）。治疗前低TNF-α组患者IRAE发生为33例，高TNF-α组患者IRAE发生为47例，差异有统计学意义（P＜0.05），提示治疗前基线TNF-α水平与IRAE相关。TNF-α作为一种机体对感染、肿瘤等做出自身防御而产生的细胞因子，其可促进肿瘤细胞溶解及IL-1的产生。在包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等自身免疫疾病中TNF-α可促进下游炎症，而治疗前肿瘤患者TNF-α高在一定程度上体现着自身抗肿瘤免疫的活跃程度。在本研究中，我们发现基线TNF-α水平与IRAE发生率明显相关，阻断炎症调节通路PD-1/PD-L1后，过度活跃的机体免疫将带来不可避免的IRAE发生。通过Logistic回归模型分析发现IL-6、TNF-α、PD-L1表达水平是患者IRAE的独立影响因素。
综上所述，预测IRAE的发生和临床实践紧密相关，特别是目前免疫检查位点抑制剂广泛使用于抗肿瘤治疗中以及目前进行得如火如荼的双免疫检查位点抑制剂联合治疗的情况下，能够早期识别高风险的IRAE患者对免疫检查位点抑制剂的给药和用药后的临床监测至关重要，TNF-α检测具有便捷、经济、快速的优点，因此，对于接受免疫检查为抑制剂治疗的晚期NSCLC患者，治疗前TNF-α可以作为IRAE发生率的判断指标，但其敏感度和特异度需要进一步的临床分析模型去进行验证。
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