生物医药领域专利申请说明书公开不充分问题探析

李影 陈莹

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100160）

在对生物医药领域的专利申请进行实质审查的过程中发现其存在一定比例的说明书公开不充分情况，且我国实行先申请制，专利申请文件作为获取专利权的技术事实基础，后续修改被严格限制，导致说明书公开不充分的缺陷通常难以克服，因此，专利申请日提交的申请文件的撰写质量直接影响了专利申请的授权前景。考虑到科研人员对如何认识判断说明书公开充分与否的理解不足，有必要通过生物医药领域审查实践中的具体案例对这一问题予以说明，以期科研人员在今后撰写专利申请文件中能够更好地规避这些问题，让已获得的创新成果得到更好地保护与推广。

1.1 法条含义

专利法第二十六条第三款规定，说明书应当对发明做出清楚、完整的说明，以所属技术领域的技术人员能够实现为准。其立法宗旨是公开换保护，即若发明的申请人想要获得垄断的专利权，从许可他人实施发明专利的过程中受益，就有责任和义务在申请日提交的申请文件中充分公开其发明相关的信息，使得社会公众根据申请文件的记载，即可理解发明并在客观条件具备时实现该发明的技术方案。另外，说明书在必要时用于解释权利要求，此时，说明书充分公开的价值还在于对专利权保护范围的界定，为专利侵权判断时法院对专利保护范围的界定和解释提供评判依据［1］。

1.2 判断标准

《专利审查指南》［2］中指出，专利法第二十六条第三款中的“清楚”指说明书的内容应当清楚，具体应满足主题明确、表述准确的要求。“完整”指完整的说明书应当包括理解、实现发明或实用新型所需的全部技术内容，一份完整的说明书应当包含：①帮助理解发明或者实用新型不可缺少的内容；
②确定发明或者实用新型具有新颖性、创造性和实用性所需的内容；
③实现发明或者实用新型所需的内容。而说明书是否对请求保护的发明作出了清楚、完整的说明是以所属技术领域的技术人员能够实现该发明作为最终的判断标准，《专利审查指南》［2］中对于有关“能够实现”的具体要求是：所属技术领域的技术人员按照说明书记载的内容，不需要创造性的劳动，就能够再现该发明的技术方案，解决其技术问题，并且产生预期的技术效果。可见，“能够实现”是实施的可能性，包含了从说明书中公开的内容经可靠的科学推理推定能够实现的情况。

1.3 专利申请说明书撰写

一般而言，生物医药领域专利申请说明书中用于支持“能够实现”的重点在实施例部分以及必要时说明书中对发明技术原理的描述。由于生物医药领域存在可预期程度低的特点，因此，对实施例撰写的要求相对较高，一般来说实施例中应当清楚地记载试验材料和试剂、实验方法、实验设备、实验结果包括获得的定量或定性实验数据，这些实验结果还需要与发明申请实际要解决的技术问题以及获得的用途和/或使用效果直接关联或相对应，进而基于这些实施例来直接验证或辅以逻辑推理达成能够实现的标准。可见，说明书特别是实施例部分对实验设计、实验材料、实验数据等的撰写对说明书是否满足公开充分要求影响极大，会直接影响申请案件的走向。

2.1 案例1：实施例实验设计不合理，导致说明书公开不充分

案例1为一种安全性高的药物组合物，所述药物组合物含有桂哌齐特或其药学上可接受的盐和含量不高于0.5%的桂哌齐特氮氧化物。北京知识产权法院在判决书①中指出，该案发明点为通过控制桂哌齐特氮氧化物的含量，解决桂哌齐特药物长期以来导致血液系统不良反应的问题，提高用药安全性，实施例5～7是证明该发明点的实验基础。

从实验设计看，实施例5用于证明桂哌齐特氮氧化物具有毒性，并计算得到其LD50值，其中存在不合理记载：①未说明实验动物是否分组以及具体的分组情况；
②仅记载了通过动物尾静脉注射桂哌齐特氮氧化物，而未记载作为对照的桂哌齐特的给药方式；
③仅记载了给药体积，而未记载具体的给药浓度，还未说明LD50值的计算方法；
④“每天给药一次”的记载与LD50的定义明显冲突，本领域技术人员公知，LD50是指试验动物在一次接触或24 h内多次接触某一化学物质后，在14 d内有半数试验动物死亡所使用的剂量。

实施例6用于证明是桂哌齐特氮氧化物产生了降低小鼠白细胞、影响粒细胞生成和分化的毒副作用，存在如下不合理记载：①实施例6中桂哌齐特氮氧化物的中高剂量分别为16 mg/kg和326 mg/kg，均超过了实施例5中计算得到的LD50（11 mg/kg）。本领域技术人员公知，测定LD50值一方面是用于评价药物的安全性，另一方面也是为后续所涉及的药效等相关研究提供剂量参考，而在实施例5已经给出LD50为11 mg/kg的情况下，实施例6仍然高于该LD50值选择了给药剂量；
②在连续给药4周的情况下，中、高剂量组桂哌齐特氮氧化物在小鼠体内的含量应已大幅超过LD50值，但实验中并未报告又小鼠死亡情况，也未对此做出解释。

实施例7用于证明桂哌齐特氮氧化物在药物组合物中的安全含量范围，存在不合理记载：①实施例7中表4有关桂哌齐特（32 mg/kg）的数据与实施例6表2中桂哌齐特中剂量相关（156 mg/kg）数据完全一致，②实施例7中表4有关桂哌齐特（32 mg/kg）的数据与实施例6表3中有关1-（3,4,5-三甲氧基肉桂酰基）哌嗪中剂量组（16 mg/kg）完全一致。

如上所述，实施例5～7的这些不合理记载会使得本领域技术人员对说明书中所记载技术方案、技术效果的真实性、客观性产生合理怀疑，无法确认该技术方案能够达到所声称的技术效果并解决相应的技术问题，因此，说明书公开不充分。

判决书①中还指出，药品专利与公共健康直接相关，对于技术方案相关的实验数据，一方面应当在说明书中充分公开，另一方面也应在公开时慎之又慎确保准确。其次，即使本领域技术人员能够根据说明书的记载实施技术方案，但应当充分公开的内容并不仅限于技术方案，还应包括用于证明该技术方案能够解决技术问题、达到技术效果的实验数据。专利文本中的瑕疵或不当之处已经在授权后基本固定，社会公众只能从该公示文本出发进行理解并作出判断，因而在获知专利信息的同时，也承担了信息失真的风险，而努力避免这些风险原本就是专利权人在取得专利合法垄断时所应付出的代价。因此，对于医药相关专利申请文件，应当特别注意实验设计的严谨性，各实施例之间应环环相扣，互相关联和支持，并客观真实记载相关定性和定量实验数据。

2.2 案例2：治病机理的发现，未具体验证效果

医药领域还存在一类专利，其创新之处在于机理的发现，并未达到可以产业应用的程度或者专利申请是基于数据统计分析、推理提出的方案设计和构想，并未具体验证，而该技术方案能否成立又依赖于具体的数据支持。此时，说明书存在公开不充分的问题。

案例2为一种特异于至少3种肿瘤标志物的部分的组，所述肿瘤标志物选自肿瘤标志物PI-1到PI-33，PII-1到PII-64，PIII-1到PIII-70，FI-1到FI-147，PIV-1到PIV-9，优选地PIV-4或PIV-5，以及PV-1到PV-11，优选地PV-1，PV-2和PV-4到PV-11。

该案驳回决定认为，①该申请涉及用于鉴定肿瘤特异性标志物的方法，以及前述方法鉴定得到的特异于肿瘤标志物的组，根据说明书的记载，该鉴定方法是从现有的5篇文章中提取微列阵数据找到重叠基因，通过统计学的方法进行数据预处理和整合，进而采用最近缩小重心方法进行分类，获得特异于疾病的标志物，这些分析在没有提供一定的实验样本来验证通过所述方法筛选出来的肿瘤标志物的分类准确性的情况下，本领域技术人员无法预期筛选结果或最终分类判断结果是准确可靠的；
②该申请说明书中没有提供利用特异于至少3种肿瘤标志物的组进行甲状腺癌症分类或诊断的实验数据，也无法合理预期所述肿瘤标志物的组具有检测、诊断或鉴别任何类别肿瘤疾病的功能；
③对于一个鉴定方法而言，说明书应详细记载判断或鉴定的标准以达到充分公开的要求，然而说明书中并没有记载对肿瘤标志物采用最近缩小重心方法进行分类的判断阈值；
因此，说明书公开不充分。

该案到复审阶段也维持了驳回决定，复审决定②也认为，说明书中仅仅给出了一种以现有文章中的数据库为基础通过数学统计、分析和分类来获得特异于疾病的标志物的笼统构思，对于具体的某一种类肿瘤而言，缺乏具体和明确的检测标志物以及检测技术手段。因此，本领域技术人员根据本申请说明书公开的内容无法具体确定标志物组的明确组成，也无法实施对特定肿瘤的检测，本申请说明书公开不充分。

现阶段，以高通量测序、筛选技术和生物信息学、统计学方法结合进行数据分析和整合为基础来获得疾病诊断、预后信息的生物标志物的相关申请逐渐增多，由于其往往是以现有技术已知的数据集为基础，经统计分析发现生物标志物和疾病之间的相关性，申请人容易忽视对统计分析获得的方案的实验验证。然而，医药领域特别是生物学领域本身是实验科学，可预期性差，相关性也并不等于因果关联，因此，基于有限数据、理论分析和模型模拟等提出的预想方案是否与实际情况相符，通常离不开在具体实验条件下的验证以支持预设的用途和/或效果，这就需要在实施例中详实完整记录实验设计和实验结果，证明所述技术方案能够达到发明目的，即预测和诊断疾病。

2.3 案例3：提取物组分不清，实验数据不明确

专利申请中涉及用结构和/或组成不能清楚描述的混合物形式的天然提取物，如果该提取物只能用制备方法特征进行描述时，说明书中应当公开该提取物的原料、提取分离步骤和条件，以使该提取物能被清楚地确认和获得。如果本领域技术人员无法依据现有技术预测该提取物的用途和/或使用效果，说明书还应当记载足以证明其可以实现该用途和/或达到该效果的实验数据。

案例3为一种抗菌成分，其特征在于所述成分包含从棕榈油碾磨过程中所得的植物液中提取的化合物。

该案复审决定③认为，根据说明书的记载，该申请的首要目的在于提供一种从棕榈油研磨过程中获得的植物液中提取的化合物，该化合物具有对微生物的抑制作用。因此该申请说明的充分公开依赖于能够获得所述抗菌成分及其抗菌作用的证实。说明书中提到抗菌成分“来自油棕榈植物液的提取物，其中的主要成分是酚类、果酸、果糖和甘油，具有对抗特定微生物的抗菌活性和杀菌作用”，对于如何获得所述抗菌成分，说明书概括描述了“从棕榈油研磨过程中获得”“植物液可通过传统的膜过滤技术进行浓缩”和“可以通过任何能提取酚类化合物的标准提取技术或本领域已知技术来制备”，但是，说明书并没有获得所述抗菌成分的具体方法和实施例，本领域技术人员公知，当提取方法在具体的纯化、分离步骤上不同时，会得到含有不同成分的提取物。

因此，该申请对提取方法的概括性描述，也使得本领域技术人员无法确认所述抗菌成分究竟含有哪些化合物，其浓度分别是多少以及其相互作用和影响如何。由于所述“抗菌成分”属于含有多种成分的提取物，虽然可能含有通常被认为具有抗菌活性的酚类化合物，但由于这些成分的相互作用和影响，以及酚类化合物的浓度多少的影响，“抗菌成分”是否能够产生抗菌作用并不能确定，必须依赖实验结果进行验证。但是，该申请说明书关于抗菌活性的记载仅文字记载了“实验结果显示，该提取物表现出对抗所测试的微生物的抑制活性”，这样的记载并不属于足以证实抗菌效果的实验证据，因此本申请说明书实际上并未提供证明所述“抗菌成分”具有抗菌作用的实验证据。因此，该申请说明书并未对本发明作出清楚、完整的说明以达到能够实现的程度。

天然提取物由于其功效独特、安全无污染等优势在生物、医药、食品等领域应用日益广泛，天然提取物成分又非常复杂，往往难以把其中的每种成分都单独分离出来并分析其性质和应用，提取方法的不同也会导致提取物成分组成的显著差异，因此说明书中应记载天然提取物的至少一种制备方法，详细描述原料、工艺步骤、制备条件和专用设备等，使本领域技术人员能够根据该记载具体重复实施获得该天然提取物。同时，避免使用断言性、概括性的结论，尽量客观记载实施例中测量分析获得的定性或者定量数据，证明该天然提取物的功效。

2.4 案例4：生物材料无法获得

生物材料除本领域常见的细菌、真菌、病毒等微生物材料，还包括植物材料等，如果其不是本领域已知的植物材料，也没有证据表明所述植物材料在申请日（优先权日）之前可以为公众得到，也会导致说明书公开不充分。

案例4为一种甘蓝型油菜矮杆材料在油菜育种中的应用，所述甘蓝型矮杆材料为甘蓝型油菜玻里马胞质雄性不育（Pol CMS）的保持系2B的EMS诱变株W7028，其是以现有油菜品种为母本，以该矮杆材料为父本，将矮杆基因转育到现有品种中，培育矮杆油菜品种；
或者以现有农艺性状优良的不育系为母本，以该矮杆材料为父本，将矮杆基因转育到不育系中，培育矮杆油菜不育系。

该案［3］要解决的技术问题是以甘蓝型油菜矮杆材料W7028作为父本，用于杂交育种，培育矮杆油菜不育系，或者培育矮杆油菜品种。甘蓝型油菜矮杆材料W7028是完成所述方案必不可少的生物材料，说明书中虽然记载该矮杆材料W7028由袁隆平农业高科技股份有限公司保存并出售，但对此没有提供足够证据证明，本领域技术人员根据现有技术也无法确定其为现有技术中已知的植物品种，其也不属于《专利审查指南》［2］中规定的公众可以得到、而不要求进行保藏的3种情形，因此，实质审查中被质疑说明书公开不充分。

复审中复审请求人提供了“甘蓝型油菜（Brassica napus L.）矮杆突变体筛选研究”的论文集摘要用于证明该植物材料已在非专利文献中公开，然而，合议组经核实发现，既难以确定该论文集的出版日期，也难以认为该论文集摘要中记载的内容已在该会议时间（在该申请申请日之前）被全部公开。另外，该摘要中所述的矮杆材料W7028与该申请中记载的矮杆材料W7028虽然命名相同，但农艺性状不完全一致，因而不能直接确定该文献中命名为W7028的株系即该申请所述的W7028。该申请原始申请文件中也并没有注明W7028出自该专利文献，请求人也并未提供保证从申请日起二十年内向公众发放生物材料的证明。因而，在复审通知书中维持了前述公开不充分的审查意见，后该案视撤结案。

因此，提交专利申请时，对于其中使用的自己研发的生物材料，如果尚不能商购，也未在专利公报中公布或公告并保藏，应当注意其在非专利文献中记载的相关生理生化功能和性状等与专利申请文件中的一致性，该专利文献是否已处于公开状态，以及在原始专利申请文件中记载该专利文献信息和提供从申请日起二十年内向公众发放生物材料的证明，必要时应当考虑对该生物材料予以保藏。

2.5 案例5：技术术语表述不清楚，导致说明书公开不充分

案例5为一种生产提高种公鸡繁殖性能的中草药汤剂的工艺，其特征在于包括以下步骤：①粉碎：首先将淫羊藿、当归、苍术、五加皮和补骨脂分别通过微型粉碎机进行粉碎，接着过筛，所述粉碎的时间为4～6 min；
②混合：按配方称取过筛后的淫羊藿、当归、苍术、五加皮和补骨脂，形成混合料，接着在搅拌机中混合10～20 min；
③搅拌：将混合料和水在搅拌机中搅拌10～20 min，形成生产原料，所述水的加入量为4%～6%；
④煎药：将生产原料在中药汤剂自动煎药机中加水浸泡20～40 min，接着进行煎煮20～30 min，形成汤药；
⑤过滤：接着将汤药通过过滤网进行过滤，得到中草药汤剂；
⑥冷却将过滤后的中草药汤剂在自然条件下冷却12～24 h；
⑦装袋密封：将冷却后的中草药汤剂通过包装机装入到125 mL的中草药汤剂包装袋中，形成成品；
所述步骤②中淫羊藿的用量为200～300 g、当归的用量为200～300 g、苍术的用量为200～300 g、五加皮的用量为200～300 g和补骨脂的用量为200～300 g；
所述步骤④中煎药的同时加入多精汤；
所述多精汤的加入量为3%～7%。

复审决定④认为该案拟解决的技术问题是提供一种提高种公鸡繁殖性能的中药制剂，其中的中药原料之一“多精汤”是该中药制剂的必要成分之一，但“多精汤”不是本领域公知公用的技术术语，本领域技术人员根据现有技术无法得知其原料、成分、制备工艺以及在提高种公鸡繁殖性能的中草药汤剂中发挥何种功效。因此，本领域技术人员根据本申请说明书的记载和现有技术并不能获得“多精汤”，该技术方案是本领域技术人员无法实施的，因此，存在公开不充分的缺陷。申请人陈述“多精汤”为市售商品，但未提供证据表明其为市售商品，商品来源、购买证明、产品成分或组成等信息，该陈述在复审决定中未被接受。

因此，对于完成发明必须使用的关键技术手段，应当在申请文件特别是说明书中清楚表述其技术上的真实含义，尽量使用常用专业术语，并且不与本领域已知的其他技术术语混淆，以免被错误解读。如果是市售产品，可以在申请文件中写明其商品来源、产品成分或组成以及功效等信息，证明其可得性。

综上所述，本研究从专利法中对说明书充分公开的立法精神，以及专利审查指南中规定的说明书充分公开的判断原则出发，结合生物医药领域的具体案例，阐释了目前专利申请文件中常出现的容易导致说明书公开不充分的几种情形，包括实验设计不合理、缺乏实验数据、生物材料非已知、技术术语不清楚等，探讨了该领域专利申请文件在撰写时需要注意的问题，例如，基于生物医药领域对实施例验证的依赖，关注实验设计和实验数据，科学严谨设计实验，充分和准确公开实验数据，必要时按要求披露或保藏涉及的生物材料，还需专业清楚表述技术术语和技术手段，并进一步在此基础上清晰、完整地记载技术方案。以上认识希望能为生物医药领域的科研技术人员申请专利提供些许帮助，让创新成果转化为专利的过程更加顺畅。

注释：

①参见北京知识产权法院（2016）京73行初6067号行政判决书。

②参见专利复审委员会第111390号复审决定书。

③参见专利复审委员会第58647号复审决定书。

④参见专利局复审和无效审理部第296392号复审决定书。

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