circEPSTI1与恶性肿瘤关系的研究进展*

高露， 王会莹， 董学君△

circEPSTI1与恶性肿瘤关系的研究进展*

高露1， 王会莹2， 董学君1△

（1浙江大学绍兴医院，浙江 绍兴 312000；
2绍兴文理学院医学院，浙江 绍兴 312000）

环状RNA；
circEPSTI1；
肿瘤

环状RNA（circular RNA， circRNA）是一类具有共价闭合环状结构的内源性非编码RNA，不具有5"帽状结构和3"腺苷酸尾结构。由于其闭合环状结构对核酸外切酶具有较高的耐受性，circRNA不易被降解，因此，可稳定存在于真核生物细胞的细胞质中。1976年，circRNA首次被Sanger等［1］发现，最初认为是RNA错误剪接所产生的无功能产物。随着生物信息学和高通量测序技术等的发展，大量研究报道circRNA在肿瘤中具有海绵化微小RNA（microRNA， miRNA）、翻译蛋白、与蛋白质结合及调控亲本基因等功能［2-6］。乳腺癌［7］、肺癌［8］、头颈部肿瘤［9］、结直肠癌［10-11］、卵巢癌［11］和子宫颈癌［12］等恶性肿瘤中均存在circRNA的异常表达，circRNA有望成为潜在的肿瘤诊断指标和治疗靶点。circEPSTI1（hsa_circRNA_000479；

chr13：
43528083-43544806）首先在三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）中通过微阵列分析被发现，随后被证实在卵巢癌、骨肉瘤、非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）、口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma， OSCC）及宫颈癌等的发生发展中起着重要作用，有希望成为肿瘤治疗靶点和预后生物标志物。本文就circEPSTI1在肿瘤领域的研究进展作一综述，旨在更加明确circEPSTI1在肿瘤中的作用。

circRNA由前体mRNA通过可变剪接产生。根据其在基因组中的来源及构成序列不同，circRNA可分为外显子circRNA（exonic circRNA， ecRNA）、内含子circRNA（circular intronic RNA， ciRNA）和外显子-内含子circRNA（exon-intron circRNA， EIciRNA）［13-14］。大部分ecRNA位于细胞质，而EIciRNAs和ciRNA主要存在于细胞核内［6， 15］。

circRNA在肿瘤中的作用机制主要有四种：（1）作为竞争性内源RNA（competing endogenous RNA， ceRNA）或miRNA海绵调控mRNA的表达［2］；
（2）通过由内部核糖体进入位点（internal ribosome entry site， IRES）驱动的开放阅读框（open reading frame， ORF）以及6-甲基腺苷（6-methyladenosine， m6A）翻译功能蛋白［3-4］；
（3）与RNA结合蛋白（RNA-binding protein， RBP）结合并调控其表达［5］；
（4）EIciRNA和ciRNA与RNA聚合酶II（RNA polymerase II， RNA Pol II）相互作用激活亲本mRNA的转录［6］。

其中，海绵作用是circRNA目前研究较多的领域，miRNA被circRNA吸附，以减少其对靶基因的负调控，构成调节性circRNA-miRNA-mRNA轴。一个circRNA上可有多个miRNA结合位点，一个miRNA也可以被多种circRNA所吸附，例如ciRS-7充当miR-7和miR-876-5p等的海绵［16-17］，而miR-7又可被circWHSC和circHIPK3等吸附［18-19］。

circEPSTI1位于染色体13q14，来源于上皮基质相互作用蛋白1（epithelial stromal interaction protein 1， EPSTI1）。EPSTI1对肿瘤细胞的上皮-充间质转化（epithelial-mesenchymal transition， EMT）具有促进作用［20-21］，并且在多种肿瘤中过表达，参与肿瘤的侵袭和转移［22-23］。circEPSTI1在肿瘤增殖、侵袭、转移和EMT等过程发挥重要作用，由于其在不同肿瘤中的差异表达，可通过调控circEPSTI1-miRNA-mRNA轴，进而影响这些肿瘤的发生发展过程。

2.1乳腺癌乳腺癌是女性肿瘤死亡的第二大原因［24］。乳腺癌约占所有女性新发病例的31%，死亡人数占女性肿瘤死亡人数的15%，仅次于肺癌。此外，TNBC更是年轻女性因乳腺癌死亡的重要原因，TNBC是指雌激素受体（estrogen receptor， ER）、孕激素受体（progesterone receptor， PR）和人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor-2， Her-2）均为阴性的乳腺癌，约占所有乳腺癌病例的15%［25］，具有较高的晚期诊断率和远处转移率，预后较差。因此，寻找能够早期检测TNBC的分子诊断标志物成为当今研究热点。Chen等［26］分析了TNBC中circRNA的表达谱，发现173个circRNA的表达上调，77个circRNA的表达下调，且以外显子为主，从中筛选出显著上调的circEPSTI1进行研究，发现沉默circEPSTI1可抑制TNBC细胞系的生长增殖并诱导其凋亡；
还证实了circEPSTI1对miR-4753和miR-6809具有海绵作用，且circEPSTI1表达与B细胞淋巴瘤/白血病因子11A（B-cell lymphoma/leukemia 11A，）的表达呈正相关，通过circEPSTI1-miR-4753/6809-BCL11A轴影响体内TNBC生长和增殖（图1A）。此外，研究发现circEPSTI1与TNBC的肿瘤大小、浸润淋巴结和TNM分期呈正相关，随后对患者无病生存期（disease-free survival， DFS）和总生存期（overall survival， OS）进行Kaplan-Meier生存分析，结果显示，circEPSTI1和高表达的患者，DFS和OS均显著降低。因此，circEPSTI1可作为TNBC预后的评价指标。

2.2卵巢癌卵巢癌是女性肿瘤相关死亡率的第五大原因［24］。卵巢癌早期症状不明显，或仅有较少的非特异性症状，大大增加了卵巢癌的诊断难度。大部分患者确诊时已经发展到晚期并扩散到骨盆以外，其5年生存率约为49%。由此可见，早期发现卵巢癌是降低其死亡率的关键，寻找能够早期筛查卵巢癌的灵敏指标是目前亟待解决的问题。Xie等［27］应用qRT-PCR检测了50对卵巢癌组织和邻近正常组织的circEPSTI1，发现circEPSTI1在卵巢癌组织中高表达。随后敲减卵巢癌细胞中的circEPSTI1，探索circEPSTI1在卵巢癌进展中的作用，结果显示，体外抑制circEPSTI1可抑制细胞的增殖和侵袭，并诱导细胞凋亡。同时还进行了裸鼠荷瘤试验，结果表明，抑制circEPSTI1可抑制体内卵巢癌细胞的增殖和侵袭。接着，通过生物信息学分析在circEPSTI1序列中发现了miR-942的互补结合位点，推测miR-942的靶基因为。双萤光素酶报告基因实验也证实了circEPSTI1可以与miR-942相互作用，而是miR-942的直接靶标（图1B）。此外，还检测到miR-942在卵巢癌中表达下调，而EPSTI1在卵巢癌组织中高表达，且EPSTI1的表达可以被miR-942抑制。将卵巢癌细胞中的circEPSTI1敲低后，EPSTI1的表达也降低，但抑制miR-942可使其逆转。综上所述，circEPSTI1作为ceRNA通过海绵化miR-942来调节的表达，有望成为卵巢癌的潜在生物标志物和治疗靶点。

2.3骨肉瘤骨肉瘤是儿童和青壮年最常见的原发性骨恶性肿瘤，起源于原始间充质细胞。约10%～20%的患者在发病时伴有转移［28］，最常见的是转移到肺部。最初通过截肢控制疾病发展，然而，大多数患者在术后1年内死亡，他们通常在确诊时即存在肺微转移。尽管后续研究出新辅助化疗联合手术，极大改善了大部分患者的预后，但不能切除或复发的骨肉瘤患者，预后仍不理想。因此，在骨肉瘤转移前的早期诊断，以及寻找更佳的治疗方式，是目前研究的重点。Tan等［29］在50对相邻正常组织和骨肉瘤组织中检测了circEPSTI1的表达，发现其在骨肉瘤中显著上调；
随后的细胞实验证实，敲减circEPSTI1在体外可抑制细胞的增殖、迁移和侵袭；
进一步建立小鼠异种移植模型，检测circEPSTI1在体内的作用，发现circEPSTI1的抑制可导致肿瘤生长抑制并减少肺转移结节，即circEPSTI1在体内可抑制骨肉瘤细胞的增殖和迁移。因此，circEPSTI1或许可以作为治疗骨肉瘤的靶点和生物标志物。此外，circEPSTI1通过海绵化miR-892b来调控髓样细胞白血病1（myeloid cell leukemia 1，）的表达（图1C），为骨肉瘤的治疗拓展了新方向。

2.4NSCLC肺癌是肿瘤死亡的第一大原因［24］，尽管由于肿瘤筛查普及和治疗方案进步，肺癌死亡率在最近几年有较为明显的下降趋势，但平均每天仍有约350人死亡。此外，肺癌的5年相对生存率为22%，仅次于胰腺癌、肝癌和食道癌。约85%的肺癌是NSCLC，因其易复发和转移，NSCLC患者的预后较差。越来越多人致力于研究circRNA在NSCLC发生、侵袭和转移过程中所扮演的角色，以寻求更为理想的治疗措施。Xie等［30］证实，circEPSTI1在NSCLC中异常上调，且其高表达与NSCLC患者的低生存率相关；
细胞实验及动物实验证实circEPSTI1在体内和体外均可促进NSCLC的进展；
进一步研究发现，circEPSTI1在NSCLC细胞中充当miR-145的海绵，而miR-145负调控高迁移率族盒蛋白3（high-mobility group box 3，）；
当下调circEPSTI1时，NSCLC细胞的增殖、集落形成和转移均受到抑制，而敲减miR-145或过表达可逆转这个过程，提示circEPSTI1通过miR-145/HMGB3轴促进NSCLC的进展（图1D）。Yang等［31］发现，circEPSTI1作为miR-1248的海绵，可调控促肿瘤基因——含三联基序蛋白24（tripartite motif-containing protein 24，）；
抑制miR-1248促进了NSCLC细胞的增殖和侵袭，并阻断了circEPSTI1敲减介导的对NSCLC细胞增殖和侵袭的抑制作用（图1E）。随后的数据显示，miR-1248负调控的表达，是NSCLC中已报道的致癌基因［32］。的上调显著逆转了circEPSTI1敲减或miR-1248过表达诱导的NSCLC细胞中的肿瘤抑制作用。以上结果表明，circEPSTI1在NSCLC的进展中起着关键作用，这为NSCLC的早期诊断和靶向治疗药物的研发提供了新思路。

2.5OSCCOSCC好发于口腔黏膜，恶性程度较高。除了吸烟、酗酒、人乳头瘤病毒（human papilloma virus， HPV）感染等［33-35］危险因素外，由咀嚼槟榔引起的口腔黏膜下纤维化（oral submucous fibrosis， OSF）［36］是亚太国家OSCC发病率高的重要原因。而Yang等［38］发现，在中国，具有OSF的OSCC患者的预后不如无OSF的OSCC患者。Wang等［29］发现，circEPSTI1的表达在正常颊粘膜、OSF组织和OSCC组织中依次上调，且circEPSTI1显著促进OSCC细胞增殖和侵袭，circEPSTI1的下调可导致OSCC细胞G1期停滞。此外，circEPSTI1与OSCC较差的预后正相关，可作为伴有OSF的OSCC的预后生物标志物。进一步分析筛选出miR-942-5p，发现circEPSTI1通过充当miR-942-5p的海绵来促进EMT并调节潜在转化生长因子β结合蛋白2（latent transforming growth factor-β binding protein 2，）的表达（图1F、K），从而促进OSCC细胞增殖和侵袭。此外，磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase， PI3K）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin， mTOR）双重抑制剂BEZ235可减轻circEPSTI1过表达所诱导的OSCC细胞增殖和侵袭，使磷酸化PI3K（phosphorylated PI3K， p-PI3K）、磷酸化蛋白激酶B（phosphorylated protein kinase B， p-AKT）和磷酸化mTOR（phosphorylated mTOR， p-mTOR）蛋白水平的升高显著减弱，厘清了circEPSTI1通过PI3K/AKT/mTOR信号通路成分的磷酸化促进OSCC发展的过程（图1G），阻断PI3K/AKT/mTOR信号通路可以逆转circEPSTI1-miR-942-5p-LTBP2轴诱导的OSCC细胞增殖和侵袭。目前迫切需要在OSF背景下识别OSCC的诊断和治疗生物标志物，而circEPSTI1具有潜在价值。

2.6宫颈癌宫颈癌是妇科三大恶性肿瘤之一，甚至在20～39岁的女性中，宫颈癌是仅次于乳腺癌的第二大死亡原因［24］。据统计，2019年美国共有4 152名女性死于宫颈癌，其中一半年龄在50岁以下。尽管接种HPV疫苗可以预防宫颈癌发生，但由于接种率不理想，以及宫颈癌筛查项目不够普及等，宫颈癌仍是目前女性尤其是青年女性需警惕的问题。彭芳等［39］发现，circEPSTI1的表达水平与国际妇产科联盟（Federation of Gynecology and Obstetrics， FIGO）分期、组织学分级和淋巴结转移呈正相关，与患者年龄、肿瘤大小、病理类型及HPV感染等因素则无关。后续实验表明，敲减circEPSTI1在体内外均对宫颈癌细胞的进展具有抑制作用。此外，敲减宫颈癌细胞中的circEPSTI1，则EPSTI1、Twist及Slug蛋白表达水平也显著降低（图1H），提示circEPSTI1对宫颈癌的促进作用可能是通过调控EPSTI1/Twist/Slug信号通路实现的。Wu等［40］发现，circEPSTI1-miR-375/409-3p/515-5p-溶质载体7家族成员11（solute carrier family 7 member 11， SLC7A11）轴通过ceRNA机制影响宫颈癌细胞的增殖（图1I），并与铁死亡相关（图1J）。铁死亡［41］不同于自噬、凋亡和坏死，是一种独特的铁依赖性非凋亡细胞死亡形式。它在生物化学和形态上均有所不同，是脂质过氧化的独特状态，导致活性氧（reactive oxygen species ， ROS）积累。实验结果显示，沉默circEPSTI1抑制了SLC7A11的表达，而SLC7A11和SLC3A2组成了谷氨酸和胱氨酸逆向转运体system xc-［42］，参与谷胱甘肽（glutathione， GSH）的合成过程。GSH是重要的细胞内抗氧化剂，通过减轻ROS的积累来保护细胞免受氧化应激。沉默circEPSTI1可降低谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4， GPX4）的表达，GPX4不能将GSH转化为氧化型谷胱甘肽（oxidized glutathione， GSSG），最终演变为脂质过氧化并诱导铁死亡［43-44］。综上所述，circEPSTI1可抑制铁死亡，但仍需进一步深入研究来证实circEPSTI1是否可作为宫颈癌的治疗靶点或生物标志物。circEPSTI1在上述肿瘤中的表达情况及相关机制的总结见表1。

Figure 1.　circEPSTI1 regulatory mechanisms in tumors （drawn by Figfraw）.

表1　circEPSTI1在肿瘤中的表达模式及临床意义

尽管关于circRNA的研究已经持续了几十年，但大多数circRNA的生理功能及作用机制仍不清楚，甚至有部分circRNA在不同肿瘤中的表达趋势也存在差异，例如circMTO1既可在某些肿瘤中上调发挥致癌作用，又能在另一些肿瘤中充当抑癌因子。现有的研究结果表明，circEPSTI1在各种肿瘤中的表达均为上调，与肿瘤大小、淋巴结转移、生存期、TNM分期及不良预后等显著相关，主要通过circRNA-miRNA-mRNA轴发挥作用，而circEPSTI1的表达变化及调控机制，是否可作为肿瘤诊断指标及治疗靶点等问题，还有待深入研究。

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Progress in relationship between circEPSTI1 and malignant tumors

GAO Lu1， WANG Hui-ying2， DONG Xue-jun1△

（1，312000，；
2，312000，）

Circular RNAs （circRNAs） are formed by reverse shearing of progenitor messenger RNA. The 3"and 5" clipping domains are long circular non-coding RNAs linked by covalent bonds. circRNAs are not easily degraded by the exonuclease. Motifs of circRNAs have demonstrated sequence conservation and tissue-specific properties. Studies in recent years have shown that the abnormal expression of circRNAs can affect the occurrence and development of various malignant tumors. circEPSTI1 is a member of circRNA， which is identified as a up-regulated circRNA in triple-negative breast cancer by microarray analysis. circEPSTI1 is differentially expressed in ovarian cancer， osteosarcoma， non-small-cell lung cancer， oral squamous cell carcinoma and cervical cancer compared with normal tissues， and is closely related to tumor occurrence and development. It can be a potential target for tumor treatment and prognostic biomarkers. This paper reviews the molecular mechanism of circEPSTI1 in tumors and its related roles in tumor initiation and progression.

Circular RNA；

circEPSTI1；

Tumor

1000-4718（2022）09-1716-06

2022-04-26

2022-07-04

13357596668；

E-mail：
dxj9666@163.com

R730.2；

R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.09.023

［基金项目］绍兴市公益性技术应用研究计划项目（No. 2020A13007）；
浙江省医药卫生科研计划项目（No. 2022KY1284）

（责任编辑：林白霜，李淑媛）

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