中医药干预慢性阻塞性肺疾病气道炎症及重塑的研究进展
时间：2023-04-08 21:35:02 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
宋伟贤，陈斯宁
1 广西中医药大学附属瑞康医院 广西南宁 530011
2 广西中医药大学 广西南宁 530000
慢性阻塞性肺病是以持续气流受限为特征，可防可治的一种常见肺部慢性炎症疾病，它是由气道或肺泡与大量的有毒微粒或气体接触而导致的[1]。气道炎症COPD发病核心病理特征之一，释放大量炎症细胞浸润支气管上皮细胞、基质细胞等结构细胞损害，导致了平滑肌增厚、气道损伤和肺泡结构改变等病理变化。气道重塑是指气道结构的变化，如气道壁增厚和气道中的胶原蛋白沉淀，由于慢性炎症损伤和组织修复过程引起的。随着对COPD不断研究发现，长期的慢性气道炎症会改变呼吸道的结构。COPD的发病机制目前尚不清楚，因此，应采取有效的方法来控制呼吸道的炎症及重塑，并延缓其发生发展，成为治疗的新方向。近年来，中医药在COPD治疗上有显著疗效，特别是在气道炎症和重塑方面有较好的疗效。现从COPD气道炎症、重塑研究进展以及中医药治疗现状作简要综述。
气道炎症是COPD发病机制的核心，即气道中性粒细胞，肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞等细胞增加，烟草烟雾及其它刺激性物质进入呼吸道后，可活化巨噬细胞及气道上皮细胞，从而释放出许多促炎介质[2]，同时也会破坏上皮细胞，自然杀伤细胞，树突细胞等天然的防御系统[3]。从而导致气道的损伤与结构变化，包括气道上皮细胞变性、粘液过多和支气管周围纤维 化[4]，最终导致COPD气道炎症的发生。
1 中性粒细胞
中性粒细胞目前被认为是COPD主要炎症细胞。在COPD患者痰液以及BALF中，中性粒细胞是最为丰富的细胞。在促炎介质的作用下，在毛细血管中的中性粒细胞硬度和粘附分子的表达升高，并可迁移至肺部感染部位[5]，患者气道中性粒细胞数量明显增加，加重咳嗽咳痰症状。中性粒细胞分泌的颗粒蛋白和丝氨酸蛋白酶会导致肺泡结构破坏、粘液分泌过多，导致疾病进展[6]。
2 巨噬细胞
在COPD发生发展中，痰液和肺中发现巨噬细胞数量也逐渐增加。巨噬细胞衍生的炎症因子和趋化因子加重气道炎症反应，气道平滑肌细胞的增殖和纤维化，导致气道炎症和重塑[7]。巨噬细胞还参与了肺组织的损伤及修复，它能促进炎症后的修复[8]。
3 T淋巴细胞
T淋巴细胞介导的炎症与慢阻肺急性加重期发生发展密切相关[9]。CD4+/CD8+ CD8+CD28+T淋巴细胞占比异常，是COPD患者死亡的危险因素[10]。气道、肺实质及外周血中CD8+ T细胞的增加，导致肺损伤和气道的堵塞。CD4+T淋巴细胞主要与免疫功能相关[11]。
4 炎症介质
炎症介质与COPD发病机制密切相关，对疾病预后有一定影响。炎症介质活化、聚集、释放过度是引起疾病加重的重要原因。TNF-α是一种由单核细胞分泌的炎症因子，参与机体感染，创伤，应激过程[12]。IL-8、IL-17等炎症因子可受多种因素刺激后激活中性粒细胞，释放炎性介质，参与炎性反应[13]。炎症介质之间产生协同作用，导致中性粒细胞聚集，进一步加重气道炎性疾病。
气道重塑是COPD主要病理特征之一，尤其是小气道重塑（直径小于2mm）是COPD持续性气流受限的主要原因，目前认为，COPD气道重塑离不开炎症反应、细胞外基质沉积、上皮间质转化等主要方面。
1 炎症反应
香烟烟雾等有害物质刺激气道上皮细胞，产生大量炎症细胞浸润气道，造成气道壁组织反复损伤修复，造成气道重塑[14]。COPD慢性炎症由于中性粒细胞、巨噬细胞等不断聚集，释放TNF-α、IL-8等炎症因子，对肺部结构产生破坏。NF-κB磷酸化，可促进炎症介质的表达，从而激活气道、肺实质的炎性反应，并发生气道壁的损伤[15]。
2 细胞外基质沉积
细胞外基质（extracellular matrix，ECM）主要由胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤维结合蛋白等组成的。主要维持组织稳定性和弹性、参与细胞迁移及控制行为。MMP-9、MMP-12等蛋白酶的高表达还可引起病理性基质蛋白的降解[16]，金属蛋白酶组织抑制剂促进胶原合成增加和成纤维细胞增殖[17]。MMPs/TIMPs失衡，造成细胞外基质功能发生破坏，导致胶原、纤维蛋白等出现失衡现象，最终发展至气道重塑[18]。
3 上皮间质转化
有害物质刺激气道产生炎症以及氧化应激反应，诱导气道上皮细胞功能下降并产生上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）[19]。其特征是组织、细胞及分子成分发生变化，对气道平滑肌，上皮间质转化，血管及细胞外基质产生影响[20]。转化生长因子β（TGF-β）诱导成纤维细胞-肌纤维细胞的转化，加重上皮纤维化过程，增加 ECM的沉积[21]。上皮细胞间黏附力下降，细胞骨架蛋白改变，随着细胞的迁移能力增强，相关的信号途径被激活，ECM过度沉积，上皮细胞纤维化，加重 COPD小气道实质结构的损伤，进而使气道重塑加重。
COPD发病机制复杂，目前仍尚未有明确的说法，慢阻肺为本虚标实之病，临床上主要以痰、瘀、虚等方面进行辨证论治，多运用清肺化痰、燥湿健脾、益气活血等治法治疗该疾病。结合近几年大量的研究表明，中医药具有多靶点治疗作用，运用中医药结合现代医学去治疗COPD，可以减轻COPD气道炎症及气道重塑，往往能在临床实践中取得不错的效果。
1 对COPD气道炎症机制的干预作用
1.1 临床试验研究 林云梅[22]运用参赭镇气汤（法半夏10g，苏子10g，桑白皮12g，枳实12g，丹参15g，生山药15g，生芡实15g，山茱萸18g，生牡蛎18g，生龙骨18g，生赭石20 g，别直参3g，制南星10g，葶苈子15g）加味联合沙美特罗替卡松气雾剂吸入治疗COPD患者后，可以降低炎症因子IL-6、CRP、PCT水平，从而证实参赭镇气汤加味疗法有助于减轻COPD患者的气道炎症，改善患者肺功能。朱文平[23]研究显示：清金化痰汤对COPD急性加重期的患者血清中炎症因子有一定的抑制作用，如TNF-α，IL-1β（IL-1）的释放。使得FVC、FEV1、FEV1/FVC的肺功能指数明显升高，从而改善患者临床症状。刘洁静等[24]研究发现，运用桑白皮汤加减治疗COPD急性加重期患者，治疗后相关肺功能指标均高于对照组，血清中PCT、肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导因子（TWEAK）、IL-1β、IL-17A等炎症因子的含量均有明显降低。黄焰[25]等人研究表明运用涤浊化痰方（全瓜蒌30g，细辛5g，桔梗、法半夏、川牛膝、紫菀各15g，莱菔子、枳壳各20g，麻黄、红花、甘草各6g，射干、款冬花、桃仁、川芎、紫苏子各10g）治疗AECOPD患者，可以改善患者中医证候积分以及呼吸困难严重程度评分，并且炎症因子TNF-α、hs-CRP、NF-κB等较治疗前均明显降低，肺功能FEV1、FEV1%、PEFR、FEV1/FVC较治疗前明显升高，涤浊化痰方效果显著，有效减轻气道炎症，改善肺功能。刘靖等[26]研究表明，在西医常规基础上予加味皱肺丸治疗慢阻肺稳定期患者，能显著提高6min步行试验和中医症状积分，减少炎症因子如TNF-α、IL-6、IL-8的含量，从而减轻气道炎症反应。
1.2 动物实验研究 钟勇等[27]使用温肺扶阳祛痰方（附子12g，干姜12g，肉桂10g，龙骨20g，牡蛎20g，砂仁10g，菟丝子10g，白芥子10g，莱菔子10g，紫苏子10g，杏仁10g，炙甘草5g）干预SD大鼠COPD模型，可以改善肺组织炎性浸润、支气管管腔损伤等病理改变，抑制JAK2/STAT3信号通路中TNF-α、IL-6蛋白水平，从而减轻COPD气道炎症。符秀曼等[28]探讨小青龙加减方治疗CS联合LPS诱导的COPD小鼠中，可以有效减轻支气管肺泡白细胞总数、嗜中性粒细胞、巨噬细胞数量，下调肺组织中环氧合酶2（COX-2）、IL-6蛋白表达，由于COX-2、IL-6受NF-κB调节，从而推断是通过抑制NF-κB通路，减轻气道炎症。夏玉文等[29]研究表明全真一气汤（熟地黄，白术，人参，麦冬，五味子，附子，牛膝）治疗COPD大鼠模型可以显著提升人对氧磷酶－1（PON1）mRNA表达，从而抑制炎症因子分泌、减少活性氧（ROS）的产生，来调节COPD大鼠气道炎症。陈锦标等[30]运用清金化痰汤（瓜蒌仁15g，黄芩10g，栀子10g，知母10g，桔梗10g，橘红5g，茯苓15g，麦冬10g，浙贝母10g，桑白皮15g，甘草6g，桃仁10g，苏子10g）干预COPD痰热证大鼠研究发现，大鼠气管上皮细胞的粘液减少，炎症细胞浸润减轻，血清中IL8、TNF-α水平显著降低，肺组织中p-P38蛋白及MUC5AC mRNA 表达显著降低。该研究表明，清金化痰汤可能通过调节p-P38 蛋白的表达，从而降低炎症因子释放，并一定程度上改善黏液高分泌状态。李瑞祥等[31]研究发现，利金方（党参10g，黄芪15g，麦冬10g，五味子6g，紫菀10g，川贝6g，蛤蚧10g，白术10g，防风10g，茯苓10g，陈皮6g，甘草6g）治疗COPD肺气虚证大鼠模型，可以降低支气管肺泡灌洗液（BALF）及血清中IL-6、IL-21炎症因子水平，并可抑制对CD4+T淋巴细胞向Th17细胞分化，从而降低炎性细胞因子的释放，降低机体的炎症反应，达到COPD的治疗效果。
2 对COPD气道重塑的干预作用
2.1 临床实验研究 李民友等[32]研究表明，运用固本培元汤（炙黄芪20g，川芎10g，葶苈子10g，五味子10g，地龙10g）治疗COPD合并衰弱，可以降低气道重塑因子血清结缔组织生长因子（GTGF）、碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）、TGF-β1、软骨糖蛋白39（YKL-39）、激活素A（ActivinA）表达，从而抑制气道重塑进程，并可改善中医证候积分，提升肺功能。陈荣等[33]研究发现，小青龙汤加减治疗COPD急性期患者，可以降低血清中TGF-β1、MMP-9蛋白水平，抑制纤维化的形成，促进组织修复，延缓气道重塑进程，减轻患者的临床症状。刘玉梅等[34]研究发现，在西医基础上运用芪药补肾方治疗COPD稳定期患者，血清MMP-9、TGF-β1、层黏连蛋白（LN）水平显著降低，延缓COPD气道重塑的进程，并可改善肺功能，减轻患者呼吸困难症状。王肖艳等[35]研究表明，运用二陈汤加味方治疗COPD稳定期患者，通过ELISA检测发现血清中MMP-9、TIMP-1，MMP-9/TIMP-1比值都明显下降，提示二陈汤加味方剂可能是调节MMP-9/TIMP-1的机制，来保护肺与气道的结构。彭光耀等[36]研究发现，采用十味龙胆花胶囊与沙美特罗替卡松联合治疗COPD急性期患者，通过ELISA检测发现，患者血清中MMP-2、MMP-9、VEGF含量显著降低，TIMP-1升高，提示此方案可能与MMP-2、MMP-9、TIMP-1、VEGF的表达有关，降低气道损伤，抑制气道重塑进程。
2.2 动物实验研究 王晶等[37]研究发现，运用补肺益肾方可以改善PM2.5暴露加重COPD大鼠气道重塑模型，通过免疫组化法发现，大鼠肺组织中VEGF、bFGF、α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白（COLⅠ）和Ⅲ型胶原蛋白（COLⅢ）表达显著下调。ELISA法检测支气管-肺泡灌洗液中MMP-9、MMP-12降低，TIMP-1显著升高，其可能是通过抑制胶原沉积，改善蛋白酶/抗蛋白酶失衡来延缓气道重塑进程。熊周璇等[38]运用补肺益肾方治疗CS联合细菌感染的COPD稳定期SD大鼠模型，发现血清中ColⅠ、ColⅢ、Notch4、Hes1蛋白表达显著降低，说明补肺益肾方可以改善COPD大鼠气道胶原沉积、减轻肺损伤，这可能与调控NOTCH信号通路密切相关。张喆等[39]研究发现，运用阿胶单位中药治疗COPD模型小鼠，可以改善气道管壁增厚、官腔狭窄等情况，并可降低肺组织中MMP-2、MMP-9和TGF-β1水平，减少细胞外基质沉积，从而减轻气道结构破坏，起到改善气道重塑作用。史良恬等[40]研究发现补肺活血胶囊治疗CS诱导的COPD大鼠模型，能使肺泡较完整、肺泡壁变薄、肺泡融合减少、气道胶原沉积减少、肺组织中TGF-β1、Smad2/3、Smad4、嗜中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）、α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）、MMP-9、TIMP-1蛋白水平均降低，这表明补肺活血胶囊可通过调节TGF-β1/Smads信号通路、蛋白酶失衡等途径，对COPD的气道重塑起到一定的作用。
综上所述，气道炎症及重塑在COPD发病机制中，起到一个核心的环节。目前慢阻肺急性期治疗，主要运用支气管扩张剂以及皮质醇在内的吸入性药物，以及使用抗生素治疗，抑制炎症反应，减轻气道重塑，并辅以氧疗及机械通气等。根据近几年大量文献数据表明，中医药在参与慢阻肺治疗过程中，可以抑制相关炎症因子和气道重塑指标，以及信号通路等途径去延缓COPD气道炎症和气道重塑进程，临床效果显著。但目前运用中医药治疗COPD仍然有一定的局限性：①中医药治疗COPD缺乏辨证指南指导，现多是医家根据自身经验来拟方用药，可重复性差，临床疗效证据不足。②动物实验方面多以西医动物模型为参照，未能够打造一个以中医标准来建模的，符合中医特色的动物模型。③中医药目前研究处于初级阶段，临床样本量少，设计模式单一，缺乏创新，循证医学证据不充足。今后我们需要运用中医理论基本知识，结合现代医学思想，提高基础及临床研究规范性，以明确中医药作用靶点，多角度研究中医药干预COPD疾病的产生机制。
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