基于脑神经代谢物变化研究经颅直流电刺激配合认知训练治疗卒中后认知功能障碍的疗效
时间：2023-03-24 08:25:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
杨健，梁桂生，邓嘉威，廖成钜，周光辉
脑卒中是一种因脑血管突然破裂或血管阻塞导致血液不能供给大脑引起的脑组织损伤的疾病，包括缺血性卒中和出血性卒中，是致死率最高的神经系统疾病之一，存活的患者也常遗留不同程度的功能障碍，影响患者生活质量[1]。认知功能障碍是卒中后常见的并发症，约占50%～75%，表现为记忆力减退、注意力不集中、计算力下降、行动迟缓等特征[2]。目前，临床上主要采用药物治疗、认知功能训练等手段，治疗周期较长，且临床疗效不理想。经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation，tDCS)是一种通过微电流改变神经细胞膜电位的电荷分布发挥调控大脑功能作用的非侵入性技术，广泛用于抑郁、精神分裂等多种神经系统疾病的治疗中[3-4]。研究证实，tDCS在改善患者认知障碍中也取得了良好效果，但尚未阐明其作用机制[5]。有学者发现，脑神经代谢物去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、氮-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)水平的升高有利于改善患者认知障碍，而乳酸(lactate，Lac)/肌酸复合物(creatine，Cr)比值及5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)水平的升高于患者认知功能有不利影响[6]，上述发现为卒中后认知障碍的治疗提供了新的方向。本研究探讨tDCS配合认知训练对卒中后认知障碍患者脑神经代谢物表达水平的影响，分析其临床疗效及作用机制，为临床治疗提供参考。
1.1 一般资料 选取2019年10月～2021年2月我院收治的100例卒中后认知功能障碍患者为研究对象。纳入标准：符合《中国各类主要脑血管病诊断要点2019》中脑卒中的诊断标准[7]，且经颅脑计算机断层摄影(computed tomography，CT)或核磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)证实；
首次发病，且发病在6个月内；
生命体征平稳；
经简易智力状态检查量表(mini mental state examination scale，MMSE)[8]筛查存在认知功能障碍；
可配合完成检测项目；
年龄35～70岁。排除标准：颅脑手术史者；
合并严重心肝肺肾疾病者；
颅内感染；
癫痫、脑外伤病史者；
发病前有严重失语及认知功能障碍者；
精神疾病患者；
tDCS禁忌证者。本研究获我院伦理委员会审批，所有患者均签署知情同意书。采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组50例。2组患者的一般资料比较差异无统计学意义。见表1。
表1 2组患者一般资料的比较
1.2 方法 2组均给予脑卒中常规康复治疗，对照组给予认知训练治疗。采用R-RZX-01型认知康复诊疗训练仪对患者进行认知训练，每次30 min，1次/d，每周治疗5 d，持续治疗4周。具体训练内容包括生活能力、基本认知、视觉处理、逻辑运算、交流能力、记忆能力、注意力、定向力8个项目。观察组在对照组治疗的基础上给予tDCS治疗。在认知训练的同时进行tDCS治疗，具体操作如下：采用及IS300型智能刺激仪直流电刺激模式进行治疗，将阳极电极片置于患者左侧前额叶背外侧区，阴极电极片置于对侧肩部，刺激电极为5.0cm×7.0cm等渗水明胶海绵电极，刺激强度设为1.8mA，每次20min，1次/d，每周治疗5d，持续治疗4周。
1.3 评定标准 ①参照《2016中国血管性认知障碍诊疗指导规范》对患者治疗4周后的临床疗效进行评价[9]，显效：患者认知功能障碍症状基本消失，MMSE评分增加>20%；
有效：认知功能障碍相关症状有所改善，MMSE评分增加12%～20%；
无效：认知功能障碍相关症状无变化甚至加重，MMSE评分增加<12%。
总有效率=(显效+有效)例数/总例数。②采用MMSE和蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)评估患者治疗前后认知功能的变化[10]。MMSE包括时间定向力、地点定向力、即刻回忆、注意力与计算力、回忆、命名、语言重复、理解力、阅读、写、画画11项评价内容共30题，总分30分；
MoCA包括记忆力、注意力、计算力、抽象思维能力、视空间与执行功能、命名、延迟回忆、语言功能8项评价内容，总分30分，评分≥26分为认知正常，对于受教育年限<12年的患者，评分增加1分。2项均为评分越高表明患者的认知功能越好。③采用改良Barthel指数(modified barthel index，MBI)、功能独立性评定量表(functional independence measure，FIM)评估患者治疗前后的日常生活活动能力[11-12]，MBI评价内容包括上下楼梯、进食、用测、洗澡等，总分100分；
FIM评价内容包括运动功能(自理能力、括约肌控制、转移、行走)和认知功能(交流、社会认知)共17项，总分126分，2项均为评分越高提示患这日常生活活动能力越好。④采用超高效液相色谱仪测定血清去甲肾上腺素(norepinephrine，NE)、多巴胺(dopamine，DA)、5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、5-羟吲哚乙酸(5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA)、3,4-二羟基苯乙酸(3,4-dihydroxyphenylacetic acid，DOPAC)、高香草酸(high vanillic acid，HVA)水平，计算5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA比值[13]。⑤应用超导型磁共振成像系统及配套头颅线圈进行磁共振波谱检查，磁共振波谱分析软件自动检测计算梗死病灶侧脑组织氮-乙酰天门冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、乳酸(lactate，Lac)、肌酸复合物(creatine，Cr)水平，并计算病灶侧NAA与对侧相应部位NAA的比值(ratio NAA，rNAA)、Lac相对浓度用患侧Lac和对侧Cr的峰高比值(lactate/creatine，Lac/Cr)来表示。rNAA比值下降、Lac/Cr比值上升均提示梗死中心区脑细胞代谢异常，不利于神经元细胞恢复[14]。
2.1 2组患者临床疗效的比较 观察组患者治疗显效率及总有效率明显高于对照组(均P<0.05)。见表2。
表2 2组患者临床疗效的比较 例(%)
2.2 2组患者治疗前后脑神经代谢物表达水平的比较 2组患者治疗前的血清NE、DA浓度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA和脑组织rNAA、Lac/Cr差异无统计学意义，治疗后，2组患者的血清NE、DA浓度及5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA和脑组织rNAA较治疗前均明显升高(均P<0.05)，Lac/Cr明显下降(均P<0.05)，且观察组各项指标优于对照组(均P<0.05)。见表3、4。
表3 2组患者治疗前后血清NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA水平的比较
表4 2组患者治疗前后脑内rNAA、Lac/Cr水平的比较
2.3 随机行走模型评价2组患者治疗后脑神经代谢物表达水平改善情况 2组患者的NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的变化与患者治疗方式存在长程关联，即患者接受的治疗措施影响着患者上述指标或比值的变化。观察组在随机波动最大值、随机正向增长率、随机波动幂律值方面均优于对照组。见表5。
表5 2组患者治疗后脑神经代谢物表达水平改善情况
2.4 2组患者治疗前后认知功能的比较 治疗前，2组患者的MMSE、MoCA评分差异无统计学意义。治疗后，2组患者的MMSE、MoCA评分较治疗前均显著增加(均P<0.05)，且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表6。
表6 2组患者治疗前后MMSE、MoCA评分的比较 分，
2.5 2组患者治疗前后日常生活活动能力的比较 2组患者治疗前的MBI评分、FIM评分差异无统计学意义，2组患者治疗后的MBI、FIM评分较治疗前均明显增加(均P<0.05)，且观察组高于对照组(均P<0.05)。见表7。
表7 2组患者治疗前后日常生活活动能力的比较 分，
脑卒中患者脑血管破裂或阻塞导致的脑部无法流入血液进而引发不可逆的神经损伤，造成局灶性神经功能缺失。卒中后常发生不同程度的认知障碍。tDCS是利用恒定低强度直流电调节大脑皮层神经元活动及兴奋性的技术，具有无创无痛、简便易行、安全、经济等特点。本研究观察tDCS配合认知训练对患者卒中后认知障碍的改善效果。结果显示，观察组治疗后的MMSE、MoCA评分均明显高于对照组，MBI、FIM评分亦明显高于对照组，表明患者的认知功能得以改善，日常生活活动能力得到提高，表明tDCS在改善患者认知障碍中可能具有重要作用。这与陈颂玲[15]和Liu[16]等的研究结果相一致。Gomes等[17]的研究结果也表明，tDCS能够明显改善老年轻度认知障碍患者的日常生活活动能力。
目前认为，卒中患者发生认知障碍与脑部认知结构相关区域病变、神经传导异常有关[18]。tDCS改善认知功能的机制可能通过其微弱而持续的直流电刺激改变患者的脑血流量，从而改善脑细胞代谢，修复神经损伤，提高突触传递功能，产生神经回路中长时程增强/长时程抑制效应，而长时程增强/长时程抑制效应是大脑突触可塑性的关键机制，在学习、记忆等认知功能的改善中发挥着重要作用[19-20]。
有研究证实，认知障碍与脑神经代谢物表达水平的改变有关[6]。体内脑神经代谢物表达水平能够反映大脑神经元损伤、代谢功能异常及突触可塑性改变[21]，并可能参与了认知障碍的发生和恢复过程。NE、DA、5-HT是中枢神经系统中重要的单胺神经递质，与学习、记忆、神经功能等密切相关。其中，NE能够调节大脑皮层的兴奋性，可精准反应患者情绪、感觉、觉醒，其水平升高有助于改善患者认知功能；
DA参与记忆痕迹的再现，影响整体行为，其水平下降可导致患者认知功能下降[22]；
5-HT是一种与脑内学习、记忆等认知活动密切相关的神经递质，其水平升高可进一步损害血脑屏障，影响患者认知功能，5-HT/5-HIAA比值间接反映了5-HT的转运功能[23]。DOPAC和HVA分别是DA的代谢中间产物和终产物，其水平下降可降低患者记忆、学习能力，加重患者认知缺陷[24]。认知障碍患者DA和5-HT系统异常表现为5-HT代谢增加，而5-HIAA是5-HT的主要代谢产物，因此认知障碍患者5-HT/5-HIAA数值较低[25]。NAA是反映神经元线粒体结构和功能完整性的标志物，还能够反映脑代谢水平，主要存在于神经元的树突、轴突和胞体内，是预测轻度认知障碍患者进展为痴呆的重要指标[26]。Lac/Cr是反映海马局部氧化性损伤的重要指标[27]。王雅娟等[28]研究发现，卒中后抑郁症经黄连温胆汤加味治疗后体内NE、DA、5-HT等脑神经代谢物表达水平发生变化。本研究中，治疗后2组患者血清NE、DA水平，且观察组高于对照组、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA及脑内rNAA水平均上升、脑组织内Lac/Cr水平下降，且观察组低于对照组，提示tDCS对神经损伤的修复以及认知功能的改善可能与纠正患者脑神经代谢物异常、恢复神经元细胞线粒体结构和功能的完整性、提高脑代谢水平等有关。随机行走模型的长程关联及数理概率论与人类疾病发展规律相似，通过以实验室指标为基础构建随机行走模型可为临床纵向综合疗效评价提高方法学基础。结果显示，2组患者的NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的变化与患者治疗方式存在长程关联，即患者接受的治疗措施影响着患者上述指标或比值的变化。观察组在随机波动最大值、随机正向增长率、随机波动幂律值方面均优于对照组，反映了tDCS配合认知训练改善患者NE、DA、5-HT/5-HIAA、DOPAC/HVA、rNAA、Lac/Cr的确切作用。
综上所述，tDCS配合认知训练能够明显改善卒中后认知功能障碍患者的认知功能和日常行为活动能力，提高治疗效果，这可能与其调节脑神经代谢物表达水平，改善脑部代谢进而促进脑组织修复有关。
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