皮质下动脉硬化性脑病研究进展_皮质下动脉硬化性脑病

　　[摘要] 皮质下动脉硬化性脑病是一种较为常见的小血管性病变。笔者就近年SAE的病理解剖、发病相关危险因素、可干预危险因素、生化指标检测意义、影像学特征及临床诊断和治疗等进展综述如下。
　　[关键词] 皮质下动脉硬化性脑病；研究进展
　　[中图分类号] R743.1[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701（2012）10-0035-03
　　Advances in subcortical arteriosclerotic encephalopathy
　　HUANG Gongchun
　　Department of Neurology, the First People’s Hospital of Pinghu City, Zhejiang Province, Pinghu 314200, China
　　[Abstract] Subcortical arteriosclerotic encephalopathy (SAE) is a common small vascular disease. The author has reviewed development of this disease in recent years from several aspects, including pathology, risk factors, preventable risk factors, biochemical indicators, imaging characters, diagnosis and therapy.
　　[Key words] Subcortical arteriosclerotic encephalopathy; Development
　　皮质下动脉硬化性脑病（subcortical arteriosclerotic encephalopathy，SAE）也称皮层下动脉硬化性脑病，又称Binswanger病（Binswanger disease，BD）或进行性皮层下血管性脑病。其主要病变为老年人脑小动脉硬化基础上出现的大脑半球白质弥漫性脱髓鞘性疾病。该病与老年人学习、记忆能力和认知功能下降有密切关系，常表现为逐渐加重的智能减退，严重者可出现痴呆。
　　1 病理解剖
　　Binswanger病是由德国学者Binswanger 1894年对老年痴呆患者进行病理解剖而得名[1]。其主要病理改变是脑白质。从肉眼上观察可见脑室周围的区域白质变薄，坚硬，呈灰黄色橡皮样颗粒状，脑室扩大、脑萎缩。基底节区、大脑及脑白质部位通常出现腔隙性脑梗死，动脉硬化也较明显。显微镜下则可见皮质下白质广泛的髓鞘脱失[2，3]。原因为大脑深部白质区广泛的小动脉硬化造成该区域长期处于低灌注状态，局部出现缺氧、酸中毒和脑室周围水肿，引起脑白质弥漫性和局限性脱髓鞘、星形胶质细胞变性、小血管周围间隙扩大，最终导致大脑皮质及皮髓质交界处的弓形神经纤维则相对保留，而脑实质多发的腔隙性脑梗死、囊变及液化。原因可能是大脑深部白质处于皮质长髓支和白质深穿支等终末动脉供血交界区，此类血管缺少侧支循环，更易导致脑组织缺血，而皮质和皮髓交界区血运较为丰富。
　　
　　2 发病相关因素
　　 发生缺血性白质脑病的一个重要因素是年龄。SAE的发病率随着年龄增长增加，国外文献报道老年人发病率在亚洲及拉丁美洲＞5%，而印度及亚非拉国家发病率在1%～3%，其中约30%～60%为血管性痴呆[3]。60岁以上的人群LA（脑白质疏松）和年龄的相关性独立于血管危险因素而存在。甚至有大样本研究报道35岁以下者未见LA。Rotterdam等，Cardiovascular Health及Atherosclerosis Risk in Communities研究均发现女性比男性更易发生白质损害，皮质下白质和脑室周围白质损害同性别相关，这主要是由于额区的白质缺损在性别间的明显差异引起。因此，老年女性痴呆的发生率要比男性高。女性脑室周围额区胆碱、肌酸酐和乙酰天冬氨酸的比例以及整个大脑中这些物质的代谢产物浓度都较男性高，其可能是女性绝经后雌激素水平下降，提高了脑对缺氧的敏感性，绝经后雌激素下降使脑血流减少（缺血）和神经元修复机制受阻。因此，女性比男性更易发生缺血性白质脑病，且损害程度较严重。SAE还与基因有关，有学者发现土著非洲人及亚洲人的早年痴呆由淀粉样变前提蛋白和早老素导致，而麦德林人和哥伦比亚人痴呆与早老素1基因有关[3-8]。
　　
　　3 SAE可控危险因素
　　SAE可控危险因素包括高血压病、血脂紊乱、2型糖尿病，高胰岛素血症、肥胖、亚临床动脉粥样硬化和心律不齐等。例如拉丁美洲多项研究表明代谢综合征使痴呆风险增加1倍[9]；而中国老年普遍吸烟导致血管退化也是引起老年人认知障碍进展的因素[10]。长期高血压、糖尿病、高脂血症及其他原因造成大脑深部白质区广泛的小动脉硬化，使该区域长期处于低灌注状态，缺血、缺氧、酸中毒和脑室周围水肿状态，进而引起脑白质变性，甚至神经脱髓鞘[3，9]。
　　
　　4 生化及基因指标检测与SAE关系进展
　　4.1 血浆同型半胱氨酸
　　血浆同型半胱氨酸（Hcy）是体内一种含硫氨基酸，是心脑血管疾病的一个独立危险因素。其浓度受多种因素的调节，一般老年人多为年龄、营养不良、饮食习惯、肾功能改变等引起叶酸、B族维生素含量异常，进而造成轻中度高Hcy血症。SAE患者血浆Hcy及Fbg水平明显高于健康人，Hcy及Fbg增高与SAE的病变关系密切。SAE中Hcy水平随痴呆程度加重而升高，甚至存在量效关系，血Hcy水平是Alzheimers病等痴呆的重要独立危险因素，尤以Hcy浓度大于14 μmol/L者明显[11]。
　　4.2 选择素
　　P-选择素又称膜粒蛋白140，是体内血栓形成和血小板活化程度的标志物，通常储存于内皮细胞棒管（weibelpalade）小体和血小板颗粒内。近年研究显示SAE患者血浆P-选择素水平明显高于健康者的血浆P-选择素水平，说明SAE患者存在明显的血小板活化，较正常人更易形成血栓。另一研究表明SAE患者的Hcy水平和P选择素通过NO的参与，共同参与血栓的形成，两者的表达和调控影响SAE的发生和发展，呈显著正相关（P ＜ 0.05）[11]。另有动物研究发现反复摄入重组E-选择素可激发黏膜耐受及免疫调节，激活血管活性，从而抑制脑白质损害和动脉活性因子，显示免疫调节可能可以有效阻断血管认知进展的战略性方法[12]。
　　4.3 ApoE及超氧化酶基因
　　近年有学者提出，ApoE及超氧化酶基因可能是脑白质病变的危险因素，大约占流行病学20%载脂蛋白E4等基因片段与血管性痴呆有关；超氧化酶基因缺陷患者，氧化应激是Binswanger病的早期病理类型之一，氧化应激产生的活性氧在Binswanger病发病中起到至关重要的作用[13，14]。
　　
　　5 临床诊断及影像学研究进展
　　5.1 诊断标准
　　过去由于诊断SAE主要依靠病例尸检，大量的患者未能生前得到诊断。多年来，对临床诊断标准尚未形成一种统一的认识。有的学者认为诊断主要依据临床，且必须具备痴呆；也有学者认为有典型的神经影像学表现也可诊断。然而Loebct NJ则认为同样的白质变化可以发生在正常老年人及其他疾病中，不同的生化机制可以导致相同的神经影像结果，故单纯影像学不能诊断。1990年Bennett提出较为完整的皮质下动脉硬化性脑病的诊断标准，一直被大家广泛采用。近几年虽有所补充，但其诊断标准仍具有实用价值，值得注意的是应强调智能障碍，而不应过分强调痴呆。有学者对早期SAE则提出了诸如脑白质疏松等名称，强调无抽搐、痴呆、昏迷等严重神经精神障碍的患者不能诊断为SAE[15]，综合众多学者的观点，现在皮质下动脉硬化性脑病的诊断标准如下：①具备危险因素：如高血压、糖尿病、严重的高脂血症，冠心病或淀粉样血管病。②临床特征：发病年龄在55～75岁，男性略多于女性，常有腔隙性梗死的症状及体征。③伴有局灶的神经症状，如癫痫发作，运动、步态、行为异常，可出现锥体束征，锥体外系表现，如假性球麻痹、步态不稳。可有括约肌障碍，逐渐出现理解力、记忆力、判断力下降，最终发展为痴呆。④神经影像学特点：CT或MRI表现为侧脑室前角、后角及周围不规则异常改变，同时有多发腔隙性脑梗死、脑萎缩。当有典型的CT或者MRI表现时，应结合临床其他症状作出是否有早期SAE的诊断[16]。有学者研究低场MRI对32例SAE患者早中期检出率，其中Ⅰ型7例，占21.9%，Ⅱ型10例，占31.2%，说明低场MRI对SAE早中期检出率明显提高[20]。SAE早期诊断应该重视影像学检查。
　　5.2 CT及磁共振（MRI）
　　目前国内外诊断SAE主要依靠CT及磁共振（MRI），大大提高了诊断率。近年报道，头部CT的典型表现：①对称性脑室周围低密度，并广泛的脑室周围白质萎缩，双侧脑室不同程度扩大；②重者发展融合到半卵圆中心，显示对称低密度影并萎缩；③基底核区单发、多发的脑梗死或腔隙性脑梗死。MRI典型表现为：①侧脑室前角、后角及体部周围对称性月晕样异常信号，在T1加权像上呈低信号，在T2加权像上呈高信号；②严重患者的异常信号可与放射冠、半卵圆中心的异常信号融合，双侧侧脑室扩大；③基底核、丘脑、脑干的腔隙性脑梗死或脑梗死灶。CT具有良好的密度分辨率，价格便宜，在广大中、小医院已经普及，因此，CT扫描是诊断SAE的首选方法和重要手段。
　　5.3 MRI在显示SAE方面比CT优越
　　在SAE的诊断中，CT或MRI的特征性改变是必备条件，然而MRI在显示SAE方面比CT优越。30%年龄大于65岁的正常老年人，MRI检查出现中度白质高信号，7%的患者甚至存在重度信号改变。CT虽然在明确SAE病变部位、范围比较有优势，扫描脑内血肿更敏感，但是MRI优点在于可以多平面成像，多序列，且无骨性伪影，软组织分辨率比CT高，特别是磁转化率（MTR）和扩散加权成像（DWI）的应用，能比较清晰地显示脑内病灶，从而提高其对脑白质病变的识别能力[16-20]。MRI以其对脱髓鞘病变、缺血性病灶的敏感性及三维成像的优势，能发现较微小病灶，故MRI对SAE的检出可获得较CT更早更全面的信息，必要时行MRI检查有助于进一步明确诊断。由于多种疾病中存在LA，另外医学界越来越强调对SAE病灶的量化检测以及明确病变程度与认知功能障碍的关系，均使MRI和CT等传统方式表现出明显的不足。目前更多的研究关注SAE患者磁共振波谱（magnetic resonan cespectroscopy，MRS）及功能MRI的影像学特征。常规的CT和MRI检查只能显示发展到较重程度的白质病变，难以准确显示白质损伤区域，无法检测病变白质内的血流和代谢变化。MRS及功能MRI等新兴检查手段弥补了以上缺陷，能够更好地评估SAE患者的认知障碍，但由于检查技术复杂、费用较高等原因，短期内在SAE的检查上还不能完全取代传统的影像学检查。
　　5.4 SAE的鉴别诊断
　　SAE主要应与阿尔茨海默病（AD）、多发性硬化及渗出性脑积水相鉴别。AD痴呆为皮质性痴呆，是大脑的一种变性疾病，主要表现为进行性智能下降，通常不伴有皮质下动脉硬化性脑病的危险因素。CT或MRl有助于鉴别，对于伴有脑室周围高信号的AD，MRI弥散成像中的弥散系数比率（ADC比率）有助于鉴别。在皮质下动脉硬化性脑病中白质的前半部分ADC比率升高，而在AD中白质的后半部分比率升高。多发性硬化好发于青壮年女性，可自行缓解，但易反复发作，急性期病变CT扫描有轻度占位效应，注药后病灶略有强化。而皮质下动脉硬化性脑病CT上主要为脑室周围白质低密度，可伴有多发腔隙性梗死，注药后无强化。渗出性脑积水常见脑室系统均匀扩大。脑室周围对称性低密度灶，但脑沟多正常，不伴有脑萎缩，故可与皮质下动脉硬化性脑病相鉴别。除上述3种常见脑白质病外，SAE还需与特发性脑白质病鉴别，如急性播散性脑脊髓膜炎、缺氧、病毒感染、中毒等。根据病史和CT表现，这些疾病都各自有明显的特点，不难鉴别。
　　
　　6 治疗
　　目前SAE缺乏较好的治疗，但最近临床报道有取得了一定的疗效。有研究[21]观察了奥氮平治疗皮层下动脉硬化性脑病（BE）的疗效和副作用。起始剂量为2.5 mg，最大剂量为15 mg，每天服用一次，结果显示总有效率为90%。奥氮平治疗1周后BPRS总分显著下降（P ＜ 0.01），不良反应为头晕和嗜睡。目前中医有较多的治疗手段，李氏运用埋线疗法对50例皮层下动脉硬化性脑病智能障碍患者进行治疗，结果显示脑复康片口服组比较，总疗效有显著性差异（P ＜ 0.01）。魏氏[22]观察了温阳益肾健脑方合“靳三针”治疗皮层下动脉硬化性脑病的临床疗效。温阳益肾健脑方为主辨证加减治疗，日1剂，30 d为1个疗程。以“靳三针”为主辨证加减治疗，日1次，10次为1个疗程，共3个疗程。与西医对症治疗，不应用脑细胞活化剂作比较。结果：显效4例，有效10例，改善4例，无效3例。赵氏[23]研究了运用地黄饮子治疗SAE，并与吡啦西坦片（0.8 g，每日3次，口服）组作对照比较，30 d为1个疗程，共治疗2个疗程，结果显示，地黄饮子与对照组有效率分别为90.0%和55.0%，两组临床疗效差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；HDS积分和ADL评分均高于治疗前，差异具有统计学意义（P ＜ 0.01），提示地黄饮子能显著改善SAE患者的认知功能及日常生活能力。
　　总之，SAE在老年人群中发病率较高，伴有认知功能障碍，危害性较大。随着我国人口结构老龄化改变，该病会带来更多的家庭和社会医疗负担。该病的一些高危因素具有可预防性，因此积极的一级预防具有重要的临床和社会价值，值得社区医疗单位作为未来工作的重点。
　　
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　　（收稿日期：2011-12-26）