昆虫的毒素 昆虫毒素的研究与应用

　　摘要：昆虫毒素是一类宝贵的药用资源，具有巨大的开发利用潜力。综述了昆虫毒素的主要活性成分、药理作用及临床应用进展，并对其发展前景进行了展望。 　　关键词：昆虫毒素；活性成分；药理作用
　　中图分类号：９６５．９文献标识码：Ａ文章编号：0439－８114（２０12）08－1524-04
　　昆虫是地球上种类最多、数量最大、生长繁殖最快的生物类群［1］。据估计，自然界中现存昆虫种类约１ ０００万种，其中具有药用价值的昆虫有８００余种［２］。在漫长的进化、适应环境、抵御各种生物侵害的过程中产生了多种生物活性物质，如昆虫抗菌肽、昆虫酶、昆虫毒素等，这类物质具有抗肿瘤、抗病毒、调节免疫力等作用［３］。
　　昆虫毒素由于其特殊的生理活性，已成为国内外研究的热点。现已发现有毒素的昆虫达７００多种，其中已鉴定出的毒素有６０多种［４］。如斑蝥中斑蝥素及其衍生物对原发性肝癌有明显疗效［５，６］。因此，对昆虫毒素进行研究和开发利用，在医药上具有广阔的应用前景。本文全面综述了昆虫毒素的活性成分及药理作用，并对其开发前景进行了展望。
　　１昆虫毒素的成分
　　１．１神经毒素
　　昆虫中的神经毒素能结合昆虫和哺乳动物的传入神经和传出神经的受体、递质和离子通道，对其觅食和抵御敌害具有重要作用。目前从蝎毒中鉴定了许多作用于钠离子通道的毒素。如从蝎毒中分离出一类由６０～７０个氨基酸残基组成的单链神经毒素（Ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃ ｐｏｌｙｐｅｐ－ｔｉｄｅｓ）［７］。
　　１．２多肽类
　　目前研究较多的主要是蜂毒。其成分主要是蜂毒肽，是一种由２６个氨基酸残基组成的、分子量为２ ８４０的多肽溶血毒［８］。另外，蚂蚁用毒素捕获猎物、自我防御和相互交流过程中分泌具有溶血活性和细胞毒性的抗菌肽［９］。
　　１．３酶类
　　已知存在于昆虫毒素中的酶有磷脂酶（ＰＬＡ）、透明质酸酶、酸性磷酸酶、酯酶与脂酶、α－葡萄糖苷酶、β－半乳糖苷酶等，其中以磷脂酶和透明质酸酶最为普遍［１０］，磷脂酶Ａ２几乎存在于所有的昆虫毒素中，如Cｏｓｔａ等［１１］首次报道了蜜蜂的磷脂酶Ａ２，其分子量为１８ ５００，由１２８个氨基酸残基组成，有１２个半胱氨酸残基，由６对二硫键相联［１２］。而透明质酸酶是昆虫毒素中普遍存在的另一种酶，它能水解细胞核纤维间的透明质酸，从而使皮肤、微血管等组织丧失粘结能力。从蜜蜂毒液中分离出的透明质酸酶由３４９个氨基酸组成，包括４个半胱氨酸，其序列上存在３个可能的Ｎ糖基化位点［１３］。
　　１．４萜类
　　萜类物质在斑蝥类和蚁类昆虫中较为丰富，主要成分为单萜类防御物质，常见的如斑蝥素、蚁酸等。１８１０年法国药学家Ｒｏｂｉｑｕｅｔ从绿芫菁（Ｌｙｔｔａ ｖｅｓｉｃａｔｏｒｉａ）中首次得到斑蝥素晶体。１９１４年由Ｇａｄａｍｅｎ证实了斑蝥素的结构为外型－１，２－顺－二甲基－３，６－氧桥六氢化邻苯二甲酸酐。
　　１．５生物活性胺
　　生物活性胺类毒素主要是肾上腺素、去甲肾上腺素等，它们与皮的软化或硬化有关，也是神经传导物质，或具有类激素作用。如蜜蜂毒液中含有多巴胺、去甲肾上腺素［１２］；马蜂毒中含有５－羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺。另外，陈晓鸣等［３］报道了隐翅虫素是一类酰胺类化合物，存在于隐翅虫科血淋巴中，属于该类昆虫的防御物质。
　　２昆虫毒素的药理作用
　　２．１抗肿瘤作用
　　大量研究证明蜂毒具有抗肿瘤作用。Ｈｗａｎｇ等［１４］的研究表明，蜂毒能够诱导人骨肉瘤细胞系ＭＧ－６３细胞凋亡并抑制ＣＯＸ－２蛋白的表达。Ｓａｉｎｉ等［１５］发现蜂毒素裂解人单核细胞性白血病细胞Ｕ９３７是通过激活内源性磷脂酶Ｄ而致；此外，蜂毒对ＨＬ６０细胞和Ｈｅｌａ细胞有杀伤作用［１６，１７］；Ｈａｒａｄａ等［１８］的研究还表明，蜂毒参与抗肿瘤Ｔ细胞的应答，有望成为抗肿瘤Ｔ细胞免疫疗法的靶分子。
　　斑蝥素的抗肿瘤作用显著，特别是对原发性肝癌的疗效较好。据报道，斑蝥素能够诱导人高转移卵巢癌ＨＯ－８９１０ＰＭ细胞发生凋亡，其分子机制与ＮＦ－κＢ（Ｐ６５）、Ｃａｓｐａｓｅ－３的表达下调及ＦＡＫ酪氨酸磷酸化水平下调有关［１９］；斑蝥素促进肿瘤细胞凋亡还与斑蝥素是蛋白磷酸酶抑制剂有关［２０］；蛋白磷酸酶可使抑癌蛋白ｐ５３去磷酸化失活，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长［２１］。斑蝥素对人肺癌Ａ５４９细胞的周期阻滞作用，可能是通过调节ｃｙｃｌｉｎＢ１、ｐ２１、ｓｕｒｖｉｖｉｎ、ＥＲＫ１／ＥＲＫ２、ｐｈｏｓ－ＥＲＫ１／ｐｈｏｓ－ＥＲＫ２等蛋白的表达或改变活性引起Ｇ２／Ｍ期阻滞［２２］。
　　２．２抗炎镇痛作用
　　具有抗炎镇痛作用的昆虫毒素主要是蜂毒。蜂毒中的单体多肽是抗炎的主要成分，它具有类激素一样的作用，但无激素的不良反应［２３］。全蜂毒、溶血毒多肽、神经毒多肽、肥大细胞脱粒多肽均能刺激人体垂体－肾上腺系统，使皮质激素释放增加而产生抗炎作用。Lariviere等［２４］的研究表明，蜂毒镇痛作用也特别显著，尤其是对慢性疼痛更为有效。蜂毒肽对前列腺素合成酶的抑制作用是吲哚美辛的７０倍，故有较好的镇痛抗炎作用，镇痛强度为吗啡的４０％，是安替比林的６８倍，镇痛作用的持续时间亦较长，但无水杨酸类对消化道的刺激和甾体类的免疫抑制作用［２５］。
　　２．３免疫调节作用
　　王忠等［２６］给７８周龄以上的老龄小鼠腹腔注射２５％蚁液０．５ ｍＬ，用药２～４周后发现，蚁液能使淋巴细胞绝对值Ｅα、Ｅｔ花环形成及ＡＮＡＥ阳性细胞增加。说明蚁液是良好的细胞免疫兴奋剂，同时该制剂能使小鼠的胸腺、脾脏等器官增生、发育；使血液的白细胞、溶菌酶增加，提高了巨噬细胞吞噬功能，促进了非特异性免疫体系。高连臣［２７］研究了蜂毒对Ｔ淋巴细胞亚群的影响，结果表明，蜂毒对Ｔ淋巴细胞亚群起着双向调节作用，不管向哪个方向偏离，都呈现出回归正常范围的趋势，而对Ｔ淋巴细胞亚群处于正常范围的患者影响不大，认为蜂毒是理想的免疫调节剂。还有研究表明，斑蝥素对免疫系统存在一定的影响，去甲斑蝥素显著抑制体外刺激因子ＣｏＡ或脂多糖（ＬＰＳ）引起的小鼠淋巴细胞的增殖及混合淋巴细胞反应［２８］。
　　２．４抗菌、抗病毒作用
　　云月利等［２９］研究了斑蝥素对部分植物病原菌的抑菌活性，结果显示５００ ｍｇ／Ｌ的斑蝥素溶液对所测的９种植物病原细菌无抑制作用，对所测的８种植物病原真菌中的６种有明显抑制作用，说明斑蝥素对某些常见植物病原真菌的菌丝生长和菌核萌发具有抑制作用。有研究表明，蜂毒能抑制２０～３０种革兰氏阳性和阴性病原微生物的生长繁殖，并能对抗对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌，还能增强磺胺类和青霉素类药物的抗菌能力［３０］。近年来有研究表明其对某些病毒亦有抑制作用。Ｗａｃｈｉｎｇｅｒ等［３１］评估了蜂毒素在亚中毒剂量时，对ＨＩＶ－１在急性感染细胞中的复制和基因表达的影响，分析表明蜂毒素对细胞相关病毒产物的作用是降低ｇａｇ抗原和ＨＩＶ－１ ｍＲＮＡｓ的水平。而含报告基因（由ＨＩＶ长末端重复序列ＬＴＲ驱动）的质粒一过性转染试验显示，蜂毒素对ＨＩＶ ＬＴＲ的活性有直接的抑制作用；用表达蜂毒素的逆转录病毒质粒定转染的人细胞中ＨＩＶ ＬＴＲ的活性也减低，说明蜂毒素通过抑制ＨＩＶ－１基因的表达而抑制ＨＩＶ ＬＴＲ的细胞相关性产物［３１］。
　　３昆虫毒素的临床应用
　　３．１治疗肿瘤
　　孙伟芬等［３２］观察斑蝥酸钠注射液治疗晚期癌症４８例，结果表明，轻、中、重度疼痛缓解率分别为１００．００％，８０．９５％，５０．００％；生活质量评分提高者占９１．６７％，其中提高＞１０分者达７５.00％；ＫＰＳ评分提高者占９１．６７％，其中提高＞２０分者达７７．０８％；治疗前后外周血的白细胞变化（上升）差异有显著性。表明斑蝥酸钠注射液在提高晚期癌症患者的生活质量，缓解疼痛方面有较好的疗效。此外，有人将蚂蚁提取的口服液应用于肝癌患者，结果发现能提高患者生存质量，延长存活时间，明显减轻放疗、化疗的不良反应，且抑癌率达到３８.00％［３３］。
　　３．２治疗风湿病及类风湿关节炎
　　据严序炳等［３４］的报道，应用蜂毒注射液治疗８６例风湿性和类风湿性关节炎，１个月为１个疗程，１个疗程后临床显效１８例，有效４９例，无效１９例，总有效率为７７．９％。
　　３．3治疗艾滋病
　　蜂毒的优势是可以直接从内部抑制艾滋病病毒的产生［３５］。德国采用蜂毒破坏病人体内艾滋病病毒的促进剂对病毒转录，从而根除病毒扩散体系。研究证明，蜂毒可减少７０％基因转录，使病毒的产生减少９９％。
　　４昆虫毒素的应用前景
　　迄今为止，人类使用的药物绝大多数来自植物。而昆虫是地球上种类最多的生物，其种类约占自然界中生物种类的４／５以上。昆虫毒素是受人瞩目的发现新药物的潜在领域，昆虫毒素在药物上具有很广阔的应用前景。现阶段昆虫毒素的研究方式也由广泛筛选转向对毒素的成分、结构、药理进而提取、人工合成或通过生物技术来生产医药昆虫毒素的研究。昆虫毒素虽已在治疗癌症、类风湿关节炎、乙肝等疑难杂症方面取得了一定进展，从蜜蜂和斑蝥等昆虫的开发中也研制出了一大批治疗药物，但从总体上看，目前我国昆虫毒素研究开发还不够深入。一是对昆虫毒素的活性成分研究不多，仅局限于斑蝥、蜜蜂几种昆虫；二是昆虫毒素药理作用的研究还不够全面，多数是关于抗癌、抗病毒等方面的研究。三是对有毒昆虫的开发利用还偏少。因此昆虫毒素作为药物开发利用将成为药物学研究的热点，有可能导致新药研究的重大突破。
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