pax6基因研究进展 白癜风相关基因研究进展
时间：2020-03-17 09:26:27 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
摘要：白癜风是一种色素缺失性疾病,其确切病因至今尚不清楚。近年来不断有与白癜风相关的新的基因的报道,认为白癜风是一种多基因遗传的疾病,综述白癜风相关基因,为进一步研究白癜风的病因提供一个思路。
关键词：基因;白癜风
白癜风是由于表皮黑素细胞缺失引起的色素缺失性皮肤病,据Njoo等[1]统计白癜风在世界人群中的发病率为015%左右,且无人种和性别差异。白癜风的确切病因目前尚不清楚,可能包括遗传、自身免疫、神经因素、毒性代谢产物和缺乏黑素细胞生长因子等。虽然没有关于白癜风明确的遗传方式的报道,但家族聚集性和连锁不平衡的研究提示了遗传因素在白癜风病因中的作用,且认为白癜风是一种多基因遗传。目前研究发现白癜风与一些基因突变或表达异常有关,与白癜风易患性有关的基因包括黑素生物合成的重要基因、与氧化压力有关的基因和调节自身免疫的基因。
一、与黑素生物合成相关的基因
白癜风的发病与黑素生物合成有着密切的关系。黑素生物合成受两个基因家族的调控:酪氨酸酶基因家族,Pmel17基因家族。有研究表明酪氨酸酶基因家族调节黑素合成是在黑素生物合成途径的近端步骤,而Pmel17基因家族是在黑素生物合成途径的远端步骤[2]。
(一)酪氨酸酶基因家族:黑素的产生过程是一个复杂的生物化学过程,而黑素的前体多巴来源于酪氨酸,经酪氨酸酶(tyrosinase,Tyr)作用下氧化而成,因此Tyr的活性改变与白癜风发病有密切的关系。酪氨酸酶基因家族包括:酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相关蛋白-1(TRP-1)基因、酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)基因,他们调节着真黑素的合成和转变。
1.酪氨酸酶基因家族:酪氨酸酶是一个含铜的氧化还原酶,是酪氨酸转变为黑素的催化剂,Tyr在黑素合成过程中起到非常关键的限速酶作用。Tyr催化L-酪氨酸最终生成黑素,因此将编码该酶的基因称为mel(melanin)基因,人类Tyr基因包含5个外显子,在染色体上位于11q142q21区,长约50kb[3]。Tyr基因控制黑素合成的过程,Tyr基因表达生成Tyr,Tyr催化酪氨酸产生多巴胺的羟化作用和多巴胺到多巴醌的氧化作用这两个基本反应,从而控制黑素的合成。Manga等[4]在对Tyr基因突变的研究中发现酪氨酸酶基因家族有几个明显的基因突变,这些基因产物在黑素合成的过程中各步起着不同的作用。TRP-1、2除了催化活性外还调节着Tyr的活性:TRP-1稳定Tyr,并降低Tyr的活性;相反,TRP-2通过稳定Tyr而增高其活性。
酪氨酸酶相关蛋白-1(tyrosinase2relatedpro2tein-1,TRP-1),又称gp75,是黑素细胞特异性基因的产物,与黑素生物合成[5]和阻止未成熟的黑素细胞死亡有关。TRP-1基因定位于染色体9p23[6]。Jimbow等[7]在分析人类TRP-1在黑素细胞存活中的生物学作用时,用Northern杂交发现白癜风黑素细胞TRP-1mRNA表达量下降,但异源双链核酸分子分析和用限制性酶分析证实的C-端突变未发现异常,认为白癜风黑素细胞的早期死亡与TRP-1的合成与表达异常有关。Sarangarajan等[5]研究发现两个TRP-1等位基因的突变均能降低黑素细胞增殖率,而这种黑素细胞增殖率的降低与细胞坏死和凋亡无关。电子显微镜分析两种TRP-1等位基因的突变均影响黑素体的成熟,而对超微结构无影响,这说明TRP-1的突变只影响细胞器内Tyr的活性。
酪氨酸酶相关蛋白-2(tyrosinase2relatedpro2tein-2,TRP-2)又称多巴色素互变异构酶,是一种胞质抗原,与白癜风的病理机制有关。TRP-2基因定位于人类染色体13q32.1[7]。人类的TRP-2基因增强子包含一个顺式调节元件(-447至-416),其末端为多巴色素互变异构酶末梢增强子1(DDE1)。DDE1在培养的黑素瘤细胞中作为增强子起作用,其核心元件包括一个可能的包含大量活动性基团范围的转录因子结合位点。DDE1表现为复合的增强子,可能与人类TRP-2基因黑素细胞特异性转录有关[8]。
2.调节酪氨酸酶基因家族蛋白的相关基因:有研究证实,黑素细胞特异性酪氨酸酶基因家族蛋白受小眼相关转录因子(microphthalmia2associatedtranscriptionfactor,MITF)调节。目前研究发现当黑素细胞从胚胎时的起源到移至特异的部位、在专门的细胞器里合成黑素、将黑素颗粒传递给邻近细胞过程中许多特异的基因产物陆续地在黑素细胞周围生成和被利用。在这一黑素生成的过程中,一个编码基因的突变将会导致色素缺失。MITF基因在胚胎早期色素系统的形成中起着调节的作用,而前癌基因C2KIT在随后的成黑素细胞的生存和迁移中起了重要作用[9]。
MITF基因是螺旋环螺旋锌指基序,编码位于人类染色体3p122p14.1MITF基因位点,通过相连的DNA序列CATGTG调节编码黑素生物合成限速酶Tyr的基因转录,提高色素细胞的生存和发育,这一DNA序列也与TRP-1、2相连[10,11]。人们在对白癜风小鼠的研究中也发现了与人类MITF基因相同的Mitf基因,并定位于第6号染色体[12]。
Tripathi等[10]研究发现在鼠的mi基因位点有大量突变,鼠的mi基因位点的mivit/vit突变产生与人类白癜风类似出生后的色素缺失,均能引起眼、耳和/或表皮的色素减退,一些还伴有小眼或无眼及骨骼石化症。随着年龄的增长mi等位基因纯合子鼠的毛发和皮肤色素进行性的缺失。用微卫星多态性标记D3S2465、D3S1261和D3S1766于26个患有白癜风或骨骼石化症家族的染色体组的DNA,D3S1261位于或接近MITF基因位点。
为了研究Mitf基因在体内的作用,以确定有Mitf基因突变的白癜风鼠视网膜色素上皮的蛋白质水平是否不同,Smith等[11]改变了这些鼠视网膜色素上皮的色素和作用,假设可以造成缓慢的、进行性的,感光细胞消失。然后从出生后2、4、7、14、21和42d的白癜风鼠和野生型C57BL/6鼠的眼球中分离视网膜色素上皮,用电泳和免疫印迹提取组织,用兔抗蛋白抗血清免疫法测定Tyr、TRP-1、2的浓度,并且用放射法测定酪氨酸羟化酶的活性。对照组视网膜色素上皮的TRP-1的浓度比突变组高3~7倍。这些蛋白质水平的显著区别在出生后2d就可以观察到,并一直持续到最初2周。而两者的Tyr水平在出生后2~4d相似,到第10天以后突变组的才下降,突变组的Tyr活性也在第10天以后下降。含Mitf基因的白癜风鼠的视网膜色素上皮的TRP-1的水平显著下降,数据表明编码TRP-1的基因转录非常依赖Mitf的作用。这证明了Mitf基因调节着编码TRP-1和Tyr的基因转录。
最近研究发现KIT基因也与MITF基因相连。Richards等[13]分析基因组DNA发现斑驳病患者KIT基因的Val620Ala(1859T>C)发生了突变而正常人没有。这种KIT基因的突变表现为常染色体显性遗传,影响Tyr的活性,色素减退呈进行性。前癌基因C2KIT编码的跨膜TRP在调节包括黑素细胞在内的各种细胞中起着重要作用。Norris等[14]研究发现在患者中非病变区基底层C2KIT蛋白阳性的黑素细胞数比对照组多,且病变周围C2KIT阳性的黑素细胞数量减少,经染色发现这种数量的减少是蛋白表达减少的结果而不是黑素细胞数量的减少。在病变区偶见Tyr阳性的孤立的黑素细胞,但未发现C2KIT蛋白阳性的黑素细胞。在一些白癜风患者病变周围的皮肤表达这种受体的黑素细胞数量下降,这证明了正常成人皮肤的黑素细胞表达C2KIT蛋白。Dippel等[15]的研究也证实了白癜风患者病变部位不表达C2KIT蛋白,而正常皮肤表达正常量的C2KIT蛋白。
(二)Pmel17基因家族:Pmel17基因家族包括:Pmel17基因和鸡黑素体基质蛋白(MMP)115基因。目前有较多的Pmel17基因家族基因与黑素瘤的报道,而对黑素合成的调节还不十分清楚,认为可能与酪氨酸酶基因家族有关。
二、与氧化压力有关的基因
在白癜风发病机制的学说中,自毁学说和生化模型提示黑素生物合成过程中毒性介质导致细胞溶解。在白癜风患者中存在着一些与生俱来的相关的生化物质缺陷,改变了黑素生物合成的过程,削弱了表皮对氧化压力的反映。过氧化氢酶(CAT)能催化过氧化氢(H2O2)分解为水和氧气,阻止高活性氧来源的自由基对细胞的破坏。由于CAT活性的下降会导致白癜风患者全层表皮H2O2的相应过度聚集,因此CAT基因是其中的一个重要基因。
Casp等[16]对白癜风患者的CAT基因进行了研究。CAT基因包含跨越34kb基因组DNA的13个外显子,编码1581个碱基对。对可以用限制性核酸内切酶BstX检测的CAT基因外显子9的T/C单核苷酸多态性(SNP)进行病例对照和家族遗传相关性研究,提示CAT基因和白癜风易患性可能相关。T/C杂合子在白癜风患者中比在对照中常见,C等位基因在白癜风患者中更易传播,提示在CAT基因内或附近有连锁的突变,这可能导致表皮CAT活性不足,使过量H2O2聚集。根据以上结果推测一些CAT活性下降与白癜风发病的可能相关机制。各种原因提高H2O2水平而导致CAT活性的抑制;患者黑素细胞和/或角质形成细胞基因表达或酶结构/功能的组织特异性差异。
病例对照和家族遗传相关性研究提示,CAT活性下降可能是由于CAT基因突变,影响了皮肤CAT活性。CAT基因是一些白癜风患者的易患基因,进一步支持了表皮氧化压力是白癜风的病因。
三、与自身免疫相关的基因
目前研究发现,白癜风患者及其亲属可合并其他自身免疫性疾病,而且自身免疫性疾病患者中白癜风的发病率较一般人群高10~15倍。因此认为白癜风也是一种自身免疫性疾病。
系统性红斑狼疮和白癜风都和自身免疫有关,有证据表明是由多基因导致发病。迄今为止,在对系统性红斑狼疮伴白癜风遗传连锁的研究中发现了易患基因。Nath等[17]用微卫星标记扫描技术发现一个重要的连锁位于17p13,这提示系统性红斑狼疮和白癜风实质上是相似的基因连锁的隐性遗传的作用,支持了系统性红斑狼疮和白癜风有共同的基因产物。
病毒感染也是各种自身免疫性疾病的发病机制之一。Grimes等[18]用聚合酶链反应检测石蜡包埋的皮肤活检组织中的病毒基因组。他们对29例白癜风患者和22例正常对照检测了单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV病毒和人类嗜T细胞病毒。在38%患者中检测到了巨细胞病毒,21%患者可疑阳性,而正常对照无1例阳性。虽然结果差异无显著性,但是数据的趋势提示活检组织标本的巨细胞病毒DNA的表达与活动性白癜风相关的短暂持续有关。巨细胞病毒DNA阳性的患者同时并发其他自身免疫性疾病的增加有统计学意义。这提示某些患者的白癜风是由病毒感染触发的。
有报道内生病毒基因与一些人类和动物的自身免疫性疾病有关。Sreekumar等[19]用Rous相关病毒-2作为内生病毒基因探针,检测其在自身免疫性白癜风小鸡(SL)的作用。用SL和双亲控制的BL杂交形成F2代,产生了白癜风和内生病毒的连锁不平衡。甲基化分析提示内生病毒和内生鸟类逆转录病毒基因在SL和BL的亚系均有甲基化。内生病毒的表达与SL101白癜风鸟类和5-氮胞苷诱导的BL101双亲控制的小鸡的白癜风有关。在BL只发现一个内生病毒基因位点(1q14),而在SL101和BL101小鸡发现3个内生病毒基因位点(1p25、2q26和一个不确定的小染色体)。这项研究表明内生病毒基因在诱导SL小鸡模型的自身免疫性白癜风中起了重要作用。
四、展望
LePoole等[20]于2001年报道了一个与白癜风相关的新基因-vit-1基因,通过差异显示法在白癜风患者外观正常表皮的体外培养的黑素细胞染色体2p16发现转录水平下降的vit-1基因,约5kb大小,包括3个潜在的内含子。进一步用该基因做探针,在黑素细胞的cDNA文库中扫描发现一个编码错配修复酶(hMSH6)的克隆,vit-1基因的3c端与hMSH6的mRNA的3c端互补,通过RNA2RNA杂交,干扰G/T错配的修复功能。初步研究表明,vit-1水平下降与hMSH6升高有关。互补的mR2NA在细胞内杂交,形成双链RNA使转录后基因沉默,vit-1的转录可能控制着细胞内G/T错配修复蛋白的水平。互补的mRNA可以在细胞内发生杂交,由于双链RNA可以使转录后的基因沉默,vit-1的转录可能改变细胞内G/T错配修复蛋白的水平,实际上高水平的hMSH6可能反映白癜风患者黑素细胞内DNA的破坏增加。vit-1蛋白中有30个氨基酸序列与细胞内蛋白质降解的N端识别蛋白的锌指结构域有45%相同性,表明vit-1蛋白参与了与蛋白降解信号相结合的过程。白癜风患者黑素细胞内的vit-1基因转录水平的下降导致蛋白质代谢的阻滞,超微结构表现为内质网膨胀,黑素细胞死亡。
本文主要缩写:Tyr:酪氨酸酶,TRP-1:酪氨酸酶相关蛋白-1,TRP-2:酪氨酸酶相关蛋白-2,DDE1:末梢增强子1,MITF:小眼相关转录因子,CAT:过氧化氢酶,H2O2:过氧化氢
关键词：基因;白癜风
白癜风是由于表皮黑素细胞缺失引起的色素缺失性皮肤病,据Njoo等[1]统计白癜风在世界人群中的发病率为015%左右,且无人种和性别差异。白癜风的确切病因目前尚不清楚,可能包括遗传、自身免疫、神经因素、毒性代谢产物和缺乏黑素细胞生长因子等。虽然没有关于白癜风明确的遗传方式的报道,但家族聚集性和连锁不平衡的研究提示了遗传因素在白癜风病因中的作用,且认为白癜风是一种多基因遗传。目前研究发现白癜风与一些基因突变或表达异常有关,与白癜风易患性有关的基因包括黑素生物合成的重要基因、与氧化压力有关的基因和调节自身免疫的基因。
一、与黑素生物合成相关的基因
白癜风的发病与黑素生物合成有着密切的关系。黑素生物合成受两个基因家族的调控:酪氨酸酶基因家族,Pmel17基因家族。有研究表明酪氨酸酶基因家族调节黑素合成是在黑素生物合成途径的近端步骤,而Pmel17基因家族是在黑素生物合成途径的远端步骤[2]。
(一)酪氨酸酶基因家族:黑素的产生过程是一个复杂的生物化学过程,而黑素的前体多巴来源于酪氨酸,经酪氨酸酶(tyrosinase,Tyr)作用下氧化而成,因此Tyr的活性改变与白癜风发病有密切的关系。酪氨酸酶基因家族包括:酪氨酸酶基因、酪氨酸酶相关蛋白-1(TRP-1)基因、酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)基因,他们调节着真黑素的合成和转变。
1.酪氨酸酶基因家族:酪氨酸酶是一个含铜的氧化还原酶,是酪氨酸转变为黑素的催化剂,Tyr在黑素合成过程中起到非常关键的限速酶作用。Tyr催化L-酪氨酸最终生成黑素,因此将编码该酶的基因称为mel(melanin)基因,人类Tyr基因包含5个外显子,在染色体上位于11q142q21区,长约50kb[3]。Tyr基因控制黑素合成的过程,Tyr基因表达生成Tyr,Tyr催化酪氨酸产生多巴胺的羟化作用和多巴胺到多巴醌的氧化作用这两个基本反应,从而控制黑素的合成。Manga等[4]在对Tyr基因突变的研究中发现酪氨酸酶基因家族有几个明显的基因突变,这些基因产物在黑素合成的过程中各步起着不同的作用。TRP-1、2除了催化活性外还调节着Tyr的活性:TRP-1稳定Tyr,并降低Tyr的活性;相反,TRP-2通过稳定Tyr而增高其活性。
酪氨酸酶相关蛋白-1(tyrosinase2relatedpro2tein-1,TRP-1),又称gp75,是黑素细胞特异性基因的产物,与黑素生物合成[5]和阻止未成熟的黑素细胞死亡有关。TRP-1基因定位于染色体9p23[6]。Jimbow等[7]在分析人类TRP-1在黑素细胞存活中的生物学作用时,用Northern杂交发现白癜风黑素细胞TRP-1mRNA表达量下降,但异源双链核酸分子分析和用限制性酶分析证实的C-端突变未发现异常,认为白癜风黑素细胞的早期死亡与TRP-1的合成与表达异常有关。Sarangarajan等[5]研究发现两个TRP-1等位基因的突变均能降低黑素细胞增殖率,而这种黑素细胞增殖率的降低与细胞坏死和凋亡无关。电子显微镜分析两种TRP-1等位基因的突变均影响黑素体的成熟,而对超微结构无影响,这说明TRP-1的突变只影响细胞器内Tyr的活性。
酪氨酸酶相关蛋白-2(tyrosinase2relatedpro2tein-2,TRP-2)又称多巴色素互变异构酶,是一种胞质抗原,与白癜风的病理机制有关。TRP-2基因定位于人类染色体13q32.1[7]。人类的TRP-2基因增强子包含一个顺式调节元件(-447至-416),其末端为多巴色素互变异构酶末梢增强子1(DDE1)。DDE1在培养的黑素瘤细胞中作为增强子起作用,其核心元件包括一个可能的包含大量活动性基团范围的转录因子结合位点。DDE1表现为复合的增强子,可能与人类TRP-2基因黑素细胞特异性转录有关[8]。
2.调节酪氨酸酶基因家族蛋白的相关基因:有研究证实,黑素细胞特异性酪氨酸酶基因家族蛋白受小眼相关转录因子(microphthalmia2associatedtranscriptionfactor,MITF)调节。目前研究发现当黑素细胞从胚胎时的起源到移至特异的部位、在专门的细胞器里合成黑素、将黑素颗粒传递给邻近细胞过程中许多特异的基因产物陆续地在黑素细胞周围生成和被利用。在这一黑素生成的过程中,一个编码基因的突变将会导致色素缺失。MITF基因在胚胎早期色素系统的形成中起着调节的作用,而前癌基因C2KIT在随后的成黑素细胞的生存和迁移中起了重要作用[9]。
MITF基因是螺旋环螺旋锌指基序,编码位于人类染色体3p122p14.1MITF基因位点,通过相连的DNA序列CATGTG调节编码黑素生物合成限速酶Tyr的基因转录,提高色素细胞的生存和发育,这一DNA序列也与TRP-1、2相连[10,11]。人们在对白癜风小鼠的研究中也发现了与人类MITF基因相同的Mitf基因,并定位于第6号染色体[12]。
Tripathi等[10]研究发现在鼠的mi基因位点有大量突变,鼠的mi基因位点的mivit/vit突变产生与人类白癜风类似出生后的色素缺失,均能引起眼、耳和/或表皮的色素减退,一些还伴有小眼或无眼及骨骼石化症。随着年龄的增长mi等位基因纯合子鼠的毛发和皮肤色素进行性的缺失。用微卫星多态性标记D3S2465、D3S1261和D3S1766于26个患有白癜风或骨骼石化症家族的染色体组的DNA,D3S1261位于或接近MITF基因位点。
为了研究Mitf基因在体内的作用,以确定有Mitf基因突变的白癜风鼠视网膜色素上皮的蛋白质水平是否不同,Smith等[11]改变了这些鼠视网膜色素上皮的色素和作用,假设可以造成缓慢的、进行性的,感光细胞消失。然后从出生后2、4、7、14、21和42d的白癜风鼠和野生型C57BL/6鼠的眼球中分离视网膜色素上皮,用电泳和免疫印迹提取组织,用兔抗蛋白抗血清免疫法测定Tyr、TRP-1、2的浓度,并且用放射法测定酪氨酸羟化酶的活性。对照组视网膜色素上皮的TRP-1的浓度比突变组高3~7倍。这些蛋白质水平的显著区别在出生后2d就可以观察到,并一直持续到最初2周。而两者的Tyr水平在出生后2~4d相似,到第10天以后突变组的才下降,突变组的Tyr活性也在第10天以后下降。含Mitf基因的白癜风鼠的视网膜色素上皮的TRP-1的水平显著下降,数据表明编码TRP-1的基因转录非常依赖Mitf的作用。这证明了Mitf基因调节着编码TRP-1和Tyr的基因转录。
最近研究发现KIT基因也与MITF基因相连。Richards等[13]分析基因组DNA发现斑驳病患者KIT基因的Val620Ala(1859T>C)发生了突变而正常人没有。这种KIT基因的突变表现为常染色体显性遗传,影响Tyr的活性,色素减退呈进行性。前癌基因C2KIT编码的跨膜TRP在调节包括黑素细胞在内的各种细胞中起着重要作用。Norris等[14]研究发现在患者中非病变区基底层C2KIT蛋白阳性的黑素细胞数比对照组多,且病变周围C2KIT阳性的黑素细胞数量减少,经染色发现这种数量的减少是蛋白表达减少的结果而不是黑素细胞数量的减少。在病变区偶见Tyr阳性的孤立的黑素细胞,但未发现C2KIT蛋白阳性的黑素细胞。在一些白癜风患者病变周围的皮肤表达这种受体的黑素细胞数量下降,这证明了正常成人皮肤的黑素细胞表达C2KIT蛋白。Dippel等[15]的研究也证实了白癜风患者病变部位不表达C2KIT蛋白,而正常皮肤表达正常量的C2KIT蛋白。
(二)Pmel17基因家族:Pmel17基因家族包括:Pmel17基因和鸡黑素体基质蛋白(MMP)115基因。目前有较多的Pmel17基因家族基因与黑素瘤的报道,而对黑素合成的调节还不十分清楚,认为可能与酪氨酸酶基因家族有关。
二、与氧化压力有关的基因
在白癜风发病机制的学说中,自毁学说和生化模型提示黑素生物合成过程中毒性介质导致细胞溶解。在白癜风患者中存在着一些与生俱来的相关的生化物质缺陷,改变了黑素生物合成的过程,削弱了表皮对氧化压力的反映。过氧化氢酶(CAT)能催化过氧化氢(H2O2)分解为水和氧气,阻止高活性氧来源的自由基对细胞的破坏。由于CAT活性的下降会导致白癜风患者全层表皮H2O2的相应过度聚集,因此CAT基因是其中的一个重要基因。
Casp等[16]对白癜风患者的CAT基因进行了研究。CAT基因包含跨越34kb基因组DNA的13个外显子,编码1581个碱基对。对可以用限制性核酸内切酶BstX检测的CAT基因外显子9的T/C单核苷酸多态性(SNP)进行病例对照和家族遗传相关性研究,提示CAT基因和白癜风易患性可能相关。T/C杂合子在白癜风患者中比在对照中常见,C等位基因在白癜风患者中更易传播,提示在CAT基因内或附近有连锁的突变,这可能导致表皮CAT活性不足,使过量H2O2聚集。根据以上结果推测一些CAT活性下降与白癜风发病的可能相关机制。各种原因提高H2O2水平而导致CAT活性的抑制;患者黑素细胞和/或角质形成细胞基因表达或酶结构/功能的组织特异性差异。
病例对照和家族遗传相关性研究提示,CAT活性下降可能是由于CAT基因突变,影响了皮肤CAT活性。CAT基因是一些白癜风患者的易患基因,进一步支持了表皮氧化压力是白癜风的病因。
三、与自身免疫相关的基因
目前研究发现,白癜风患者及其亲属可合并其他自身免疫性疾病,而且自身免疫性疾病患者中白癜风的发病率较一般人群高10~15倍。因此认为白癜风也是一种自身免疫性疾病。
系统性红斑狼疮和白癜风都和自身免疫有关,有证据表明是由多基因导致发病。迄今为止,在对系统性红斑狼疮伴白癜风遗传连锁的研究中发现了易患基因。Nath等[17]用微卫星标记扫描技术发现一个重要的连锁位于17p13,这提示系统性红斑狼疮和白癜风实质上是相似的基因连锁的隐性遗传的作用,支持了系统性红斑狼疮和白癜风有共同的基因产物。
病毒感染也是各种自身免疫性疾病的发病机制之一。Grimes等[18]用聚合酶链反应检测石蜡包埋的皮肤活检组织中的病毒基因组。他们对29例白癜风患者和22例正常对照检测了单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、HIV病毒和人类嗜T细胞病毒。在38%患者中检测到了巨细胞病毒,21%患者可疑阳性,而正常对照无1例阳性。虽然结果差异无显著性,但是数据的趋势提示活检组织标本的巨细胞病毒DNA的表达与活动性白癜风相关的短暂持续有关。巨细胞病毒DNA阳性的患者同时并发其他自身免疫性疾病的增加有统计学意义。这提示某些患者的白癜风是由病毒感染触发的。
有报道内生病毒基因与一些人类和动物的自身免疫性疾病有关。Sreekumar等[19]用Rous相关病毒-2作为内生病毒基因探针,检测其在自身免疫性白癜风小鸡(SL)的作用。用SL和双亲控制的BL杂交形成F2代,产生了白癜风和内生病毒的连锁不平衡。甲基化分析提示内生病毒和内生鸟类逆转录病毒基因在SL和BL的亚系均有甲基化。内生病毒的表达与SL101白癜风鸟类和5-氮胞苷诱导的BL101双亲控制的小鸡的白癜风有关。在BL只发现一个内生病毒基因位点(1q14),而在SL101和BL101小鸡发现3个内生病毒基因位点(1p25、2q26和一个不确定的小染色体)。这项研究表明内生病毒基因在诱导SL小鸡模型的自身免疫性白癜风中起了重要作用。
四、展望
LePoole等[20]于2001年报道了一个与白癜风相关的新基因-vit-1基因,通过差异显示法在白癜风患者外观正常表皮的体外培养的黑素细胞染色体2p16发现转录水平下降的vit-1基因,约5kb大小,包括3个潜在的内含子。进一步用该基因做探针,在黑素细胞的cDNA文库中扫描发现一个编码错配修复酶(hMSH6)的克隆,vit-1基因的3c端与hMSH6的mRNA的3c端互补,通过RNA2RNA杂交,干扰G/T错配的修复功能。初步研究表明,vit-1水平下降与hMSH6升高有关。互补的mR2NA在细胞内杂交,形成双链RNA使转录后基因沉默,vit-1的转录可能控制着细胞内G/T错配修复蛋白的水平。互补的mRNA可以在细胞内发生杂交,由于双链RNA可以使转录后的基因沉默,vit-1的转录可能改变细胞内G/T错配修复蛋白的水平,实际上高水平的hMSH6可能反映白癜风患者黑素细胞内DNA的破坏增加。vit-1蛋白中有30个氨基酸序列与细胞内蛋白质降解的N端识别蛋白的锌指结构域有45%相同性,表明vit-1蛋白参与了与蛋白降解信号相结合的过程。白癜风患者黑素细胞内的vit-1基因转录水平的下降导致蛋白质代谢的阻滞,超微结构表现为内质网膨胀,黑素细胞死亡。
本文主要缩写:Tyr:酪氨酸酶,TRP-1:酪氨酸酶相关蛋白-1,TRP-2:酪氨酸酶相关蛋白-2,DDE1:末梢增强子1,MITF:小眼相关转录因子,CAT:过氧化氢酶,H2O2:过氧化氢
