人工心脏的临床应用和研究进展

颜文龙 杨苏民

(青岛大学附属医院心血管外科，山东 青岛 266003)

心力衰竭(heart failure，HF)简称“心衰”，患者主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留等，其症状和体征由心脏结构和功能异常引起，并由利钠肽水平升高和(或)肺部或全身淤血的客观证据所证实[1]。近十年来，心衰是全球范围内唯一表现出增长趋势的心血管疾病，随着人口老龄化问题越来越严重，心衰的发病率也随之升高[2-3]。我国的心血管病患病率亦在不断升高[4]。尽管药物治疗和再同步化治疗技术能够使心肌重构，改善心衰症状，提高患者存活率，但多数患者的心衰还是会进展到终末期阶段。此类患者生活质量差，经常需要住院治疗，且病死率高，最终需要心脏移植。然而根据中国心脏移植注册系统数据，截至2019年，中国共有57所医疗机构具备心脏移植资质，2015—2019年中国大陆地区各移植中心共完成并上报心脏移植病例2 262例[4]，这仅仅是需要心脏移植患者中很小一部分。目前供体严重缺乏、移植后免疫治疗效果欠稳定及花费高昂等是限制心脏移植手术临床开展的主要因素，因此心脏移植无法满足绝大多数终末期心衰患者的治疗需求。机械循环辅助支持(MCS)是一类可以替代心脏泵血功能的人工器械支持技术，MCS的出现为终末期心衰患者带来了一线曙光。本文对MCS技术中人工心脏的临床应用和研究进展进行回顾分析和展望。

1.1 人工心脏的分类及应用

根据MCS装置的植入部位，其可分为体外设备和体内设备。根据MCS装置的辅助部位，则可以分为左心室辅助设备(LVAD)、右心室辅助设备(RVAD)、双心室辅助设备(BVAD)和全人工心脏(TAH)；
VAD和TAH也统称为人工心脏。人工心脏的治疗方式可分为：①暂时性治疗，暂时性的辅助心脏功能或代替心脏功能，心脏功能恢复后辅助设备可以撤除，可用于急性重症心肌炎、术后低心排出量综合征等的治疗；
②心脏移植前辅助支持治疗(BTT)，用于需要心脏移植但是目前供体心脏缺乏的患者；
③永久替代治疗(DT)，用于患者心功能无法恢复且不适合行心脏移植的患者，可以以人工心脏永久辅助治疗。近年来，随着技术的进步，各类新型人工心脏产品不断涌现，其体积逐渐缩小，安装更为方便，性能更加可靠，临床效果也越来越好[5-6]；
其中以LVAD的发展最为突出，目前推荐使用人工心脏设备的患者中，约90%植入LVAD[7-8]。

1.2 VAD的适应证与禁忌证

VAD治疗主要适用于心脏移植前患者和部分严重心衰的患者(证据等级Ⅱa、推荐等级B)[9]。其治疗适应证为难治性终末期心衰，经优化内科治疗后仍有严重症状>2个月且符合以下9项标准中的中任意5项：①心排出血量指数<2.0 L/m2；
②最大氧耗量<12 mL·kg-1·min-1；
③6 min步行试验行走<150 m；
④NT-proBNP>5 000 μg/L；
⑤预计生存期限<2年；
⑥经2个月正规药物治疗无效；
⑦肺毛细血管楔压>20 mmHg；
⑧大剂量血管活性药物治疗下患者难以维持循环功能；
⑨混合静脉血氧饱和度<65%。禁忌证：①急性感染性心内膜炎伴发的急慢性心衰患者；
②心衰合并心内置入物急性感染期患者；
③心衰伴未修复的室间隔缺损和室壁破裂患者；
④心衰伴不可逆转的多器官功能衰竭患者；
⑤心衰伴严重的神经肌肉系统病变或后遗症，不能活动或生活不能自理患者；
⑥心衰伴严重精神系统疾病，生活不能自理或需长期住院治疗患者；
⑦心衰伴进展期恶性肿瘤或预期寿命<2年患者；
⑧妊娠期心衰患者；
⑨严重且无良好药物或者社会心理依从性的终末期心衰患者；
⑩毒品或麻醉药物成瘾或者严重酗酒患者。

1984年，美国食品药品监督管理局(FDA)批准Novacor LVAD用于心脏移植前的辅助支持治疗，这是第一个获批的LVAD产品。LVAD在上世纪70年代得到了一定发展，但因这些设备因治疗效果较差、安装不便、装置笨重等原因并未得到大规模推广。直至近年来，各种技术进步才使LVAD相关产业迅速发展，LVAD植入技术重新获得了关注。

2.1 第一代搏动式隔膜泵

LVAD根据设计形式分为三代，第一代LVAD设计理念是模拟心脏自然状态下的搏动功能，即搏动式隔膜泵；
其基本结构是囊腔，两端连接进、出导管，膜式即通过气体或流体反复推压由高分子聚合物制成的隔膜内侧，使表层的血液随着瓣的闭合而向同一个方向流动。Novacor、Thoratec HeartMate XVE属于具有代表性质的搏动式LVAD。第一代LVAD在20世纪90年代中期被批准用于BTT，充血性心衰机械辅助研究纳入了129例终末期心衰患者，将其随机分配到LVAD组及药物治疗组，结果提示LVAD组患者1年生存率为52%，药物治疗组患者为25%；
LVAD组患者2年生存率为23%，药物治疗组患者为8%；
但是LVAD组发生不良事件的概率是药物治疗组的2.35倍，其主要包括感染、出血和机器故障等[10]。同时，第一代LVAD还有体积大、结构复杂、单向阀门易损坏、易形成血栓、机器寿命短等缺点[11]，故目前已很少用于成人。第一代LVAD提高了终末期心衰患者的短期存活率，这促使研究者对LVAD不断完善，并进一步探索其用于DT的可能性。

2.2 第二代恒流泵

第二代LVAD的特点是产生连续性高流量血流，即恒流泵，其颠覆了第一代的设计理念，泵内没有瓣膜、泵室等结构，活动部件仅为一个叶轮，进一步可以分为轴流泵和离心泵。目前在临床上普遍应用的主要是HeartMate Ⅱ、Jarvik2000等轴流泵。HeartMate Ⅱ是一款可植入轴流左心室辅助系统，用于慢性心衰患者BTT和DT。HeartMate Ⅱ设计将血泵主体安置在位于横膈膜上的囊袋内，该装置质量为290 g，植入容积63 mL，转速为6 000～15 000 r/min，最大可提供10 L/min的心输出量。Jarvik2000由美国德克萨斯心脏中心和牛津心脏中心联合研制，其泵体积较小，最大直径约2.5 cm，长度5.5 cm，质量90 g，植入容积25 mL，成人用Jarvik2000轴流泵的转速8 000～12 000 r/min，最大可提供7 L/min的心输出量，目前已经应用于BTT临床试验约10年。它独特的颅骨状底座电力缆线装置可以长时间使用，且驱动管线的感染率极低，约为3%。同时，Jarvik2000将血泵主体部分直接放置在心包膜内而无需另外制作囊袋。

HeartMate Ⅱ试验[12]随机招募了200例不适合心脏移植的晚期心衰患者，随机分配到第一代搏动式隔膜泵组(66例)和第二代恒流泵(HeartMate Ⅱ)组(134例)，主要观察终点为2年无卒中生存率和维修、更换设备的二次手术率，次要观察终点为总生存率、不良事件发生率、生活质量等，结果提示与第一代搏动式隔膜泵组相比，第二代恒流泵组患者的无卒中生存率较高，更换设备的二次手术率较低，因此HeartMate Ⅱ于2008年被FDA批准用于BTT，于2010年被批准用于DT。从此HeartMate Ⅱ用于DT的比例超过用于BTT的比例[13-14]。一项日本的前瞻性研究纳入了13家医院的83例患者，所有患者均植入Jarvik2000作为心脏移植前的过渡治疗，研究结果显示患者的1、2年总生存率分别为85.0%以及79.3%，主要不良事件包括大出血(27.7%)、新发感染(31.3%)、脑卒中(20.5%)和设备故障(20.5%)，但Jarvik2000植入后的中期生存率比较令人满意[15]。

2.3 第三代磁悬浮泵和液力悬浮泵

第三代LVAD以悬浮技术为特点，因此凡采用磁悬浮和(或)液力悬浮技术研发的LVAD均可称为第三代LVAD。其中具有代表性产品包括EVAHEART、DuraHeart、HeartMate Ⅲ、HeartWare LVAD(HVAD)等。EVAHEARTⅠ是我国第一种植入式心室辅助产品，具有流体动力轴承和高流体动力学性能，采用离心泵设计，同时电机与叶轮分离，叶轮不含传感器，采用独特的纯水密封系统，通过向轴封部循环提供液体，轴承部及间隔部位注满循环液体，轴承得到润滑，能达到与非机械接触机型同样的效果。此外，循环液体可将渗出的血浆成分和机械磨损及时冲刷并过滤。该装置质量420 g，转速800～3 000 r/min，最大可提供20 L/min的心输出量。此外，仿生涂层和流入道的钛网设计，可抑制接触心尖部室壁的插管表面部位及其附近形成血栓，大大降低了血栓发生概率。DuraHeart是世界上第一款专为心衰终末期患者长期循环支持设计的磁悬离心左心室辅助系统，泵由金属钛制成，泵直径73 mm，高46.2 mm，质量540 g，转速为1 200～2 400 r/min，其最大可提供9 L/min的心输出量。HeartMate Ⅲ是一款可以植入的全磁悬浮离心式左心室辅助系统，用于慢性心衰患者的BTT和DT，该装置质量281 g，植入容积50 mL，转速2 000～5 500 r/min，最大可提供10 L/min的心输出量。HVAD为磁液悬浮式离心泵，泵体放置于心包膜内或心室的膈面，主要用于终末期心衰的BTT和DT治疗。HVAD泵的质量为140 g，转速为1 800～4 000 r/min，最大可提供10 L/min心输出量。

ENDURANCE试验对HVAD与HeartMate Ⅱ进行了比较，此研究纳入了446例DT患者，观察终点为患者的无致残卒中生存期及无设备故障生存期。研究发现，与HeartMate Ⅱ组相比，HVAD组患者的无致残性卒中生存期和无设备故障生存期明显延长，然而HVAD组的卒中、右心衰竭、脓毒症发生率较HeartMate Ⅱ组高，HeartMate Ⅱ组的设备故障率则更高[16]。HVAD于2012年被批准用于BTT，于2017年被批准用于DT。MOMENTUM 3试验纳入了1 028例终末期心衰患者，将患者随机分配到HeartMate Ⅲ组和HeartMate Ⅱ组，主要观察终点为患者的无卒中生存期及无再次手术生存期，经2年随访，发现HeartMate Ⅲ组患者无卒中生存期及无再次手术生存期明显长于HeartMate Ⅱ组[17-18]。同时，HeartMate Ⅲ组患者在手术出血、非手术相关出血以及卒中等方面均要优于HeartMate Ⅱ组。HeartMate Ⅲ在2017年被批准用于BTT，并且在2018年被批准应用于DT[19]。2011—2013年，日本MCS中心连续登记了96例行EVAHEARTⅠ植入患者，该研究提示所有患者平均MCS时间为384.7 d，累计MCS时间101.2年；
Kaplan-Meier生存曲线示患者6个月、1年及2年的生存率分别为93.4%、87.4%及87.4%[20]。该研究中77例患者(80.2%)在统计时仍然还在接受MCS，7例患者(7.3%)接受了心脏移植，10例患者在MCS期间死亡；
主要的不良事件包括经皮导线引起的感染(14.6%)和神经系统并发症，如缺血性卒中(17.7%)、颅脑出血(13.5%)和颅脑短暂性缺血性发作(3.1%)等。上述研究结果提示EVAHEARTⅠ装置为晚期心衰患者提供了安全、可靠和长期的循环支持。

近年来，我国自主研发的VAD也陆续问世，并开始应用于临床试验。中国医学科学院阜外医院研发的FW-Ⅱ、苏州同心医疗器械公司研发的CH-VAD和航天泰心科技有限公司研发的HeartCon分别获得中国国家食品和药品监督管理局临床试验批准。胡盛寿等[21]使用FW-Ⅱ对冠心病术后体外循环撤除困难的5例患者进行短期辅助，其中4例顺利撤泵出院，辅助效果良好。苏州同心医疗器械公司研发的CH-VAD于2019年获批进行临床试验，共完成25例手术，23例患者达到3个月临床终点，中长期随访均生存，CH-VAD于2021年获批上市。航天泰心科技有限公司研发的HeartCon也获得了良好的动物实验预后数据[22]，于2019年开展临床试验，共完成手术50例，目前仍在追踪随访中。

LVAD是应用于终末期心衰最常见装置，当肺动脉阻力高，则需要RVAD来辅助心脏循环，但单独使用RVAD的相关病例研究极少，往往需同时使用LVAD和RVAD，即BVAD。BVAD由LVAD和RVAD组成，可同时向左右心室提供循环辅助，因其保留了心脏的自然结构，所以有使心肌恢复的潜力。与TAH相比，BVAD虽然功能存在限制，但因其保留了心脏自然结构，可以适当平衡左右心室泵流量，且一旦设备发生故障，自然心脏结构可以起到部分泵血作用，增加患者存活概率[23]。LVAD是治疗终末期心衰的重要方式之一，但是其常见并发症之一就是右心系统功能衰竭[24]，FITZPATRICK等[25]回顾并比较了1995年4月—2007年6月在宾夕法尼亚大学接受BVAD植入的266例患者的预后，将接受BVAD治疗的患者设置为计划BVAD组和延迟BVAD组(计划BVAD组则纳入同期植入LVAD和RVAD的患者，延迟BVAD组纳入LVAD植入后出现右心衰竭再次植入RVAD的患者)，结果显示计划BVAD组患者的生存率明显高于延迟BVAD组(51% vs.29%)，提示对于单独LVAD植入可能失败的高危患者，建议直接早期实施BVAD植入，以提高生存率。BARTFAY等[26]将BVAD植入的20例患者与LVAD植入的21例患者进行比较，发现BVAD植入患者不良事件发生率低于LVAD植入患者，且生存率高于LVAD植入患者。HVAD因其体积较小，成为BVAD常用设备之一。KRABATSCH等[27]为17例患者进行了BVAD(左右心室均植入HVAD)，结果示所有患者30 d生存率为82%，59%的患者可以安全出院，证明HVAD也可替代BVAD使用。一项多中心的研究纳入了93例BVAD患者，其中RVAD的植入部位分为右心房或右心室，结果显示患者1、2年的生存率分别为56%和47%，且生存时间和RVAD的植入部位无关[28]。有学者2017年5月—2020年4月使用HeartMate Ⅲ为12例患者进行了BVAD植入，以作为心脏移植前的过渡治疗，最终随访显示，12例患者18个月的存活率为91.7%，提示使用HeartMate Ⅲ进行BAVD可取得良好预后[29]。

患者本身的心脏病变情况是影响VAD治疗预后的主要因素之一[30-31]，TAH则切除了患者本身心脏，完全使用TAH植入替代心脏功能，类似于心脏移植，可在一定程度上规避原有心脏病变对预后的影响，部分患者可以从TAH中获益。一项相关的荟萃分析纳入了512例TAH植入患者和38例BVAD植入患者，TAH组患者120 d总死亡率为36%，BVAD组则为26%，两组患者死亡率无统计学上的差异[32]。INTERMACS年度报告总结了158个中心的15 000例患者资料，结果提示TAH较BVAD患者1年生存率更高，适合长期MCS治疗；
而在短期支持方面，两者生存率无明显差异[33]。SynCardia TAH是较早使用的TAH设备，加拿大的一项研究纳入了13例TAH植入患者，其中10例患者后续进行了心脏移植，结果显示所有患者TAH植入后30 d生存率为(77±12)%，心脏移植患者术后30 d生存率为(67±16)%，心脏移植患者术后1年生存率为(56±17)%，上述结果提示SynCardia TAH植入可以作为心脏移植前的有效过渡手段[34]。然而，MORSHUIS等[35]回顾性分析了单中心临床资料，对LVAD、BVAD、TAH植入以及无MCS治疗患者的预后进行比较，发现TAH植入后心脏移植患者的生存期缩短，分析认为TAH植入前需对患者进行严格的危险分层以求改善结果。Carmat TAH是首个能够代替自然心脏自主收缩的人工心脏，LATRÉMOUILLE等[36]为4例患者植入了Carmat TAH，其中3例为永久替代治疗，1例为心脏移植前的暂时性支持治疗，4例患者均未出现溶血、血栓、神经系统并发症及和设备相关的并发症，患者最长存活时间为270 d。

心衰的治疗是目前医疗界面临的难题，人工心脏在近十余年取得了显著的发展，成为终末期心衰的有效治疗手段之一，但患者仍存在出血、感染、心律失常、呼吸衰竭和脑血管意外等并发症[37-40]，导致其中远期预后与心脏移植存在差距。未来人工心脏的研究方向主要集中在生物相容性、磁悬浮技术、真正的内部化动力系统、无线充电、脉动性血流等方面，致力于研究出更加便携、无创、智能调节以及生物相容性及耐久度高的新型设备，以为更多终末期心衰患者带来益处。

利益冲突声明：所有作者声明不存在利益冲突。

ConflictsofInterest：All authors disclose no relevant conflicts of interest.

作者贡献：颜文龙、杨苏民参与了研究设计；
颜文龙、杨苏民参与了论文的写作和修改。所有作者均阅读并同意发表该论文。

Contributions：The study was designed byYANWenlongandYANGSumin.The manuscript was drafted and revised byYANWenlongandYANGSumin.All the authors have read the last version of the paper and consented submission.

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