合成卡西酮类新精神活性物质检测方法的应用进展
时间：2023-04-16 14:05:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
殷勤红,杨黎华,陈 瑾,杨 成,朱艳琴
(1.云南警官学院，昆明 650223; 2.毒品分析及禁毒技术公安部重点实验室，昆明 650223;3.昆明理工大学 分析测试研究中心，昆明 650093)
合成卡西酮类毒品是新精神活性物质中的一类，不法分子常以“浴盐”“植物肥料”或“清洗剂”等名义售卖[1]。该类毒品通常以卡西酮为原药进行设计，其衍生物众多且更新速率极快，严重影响社会稳定和人类健康[2]。根据联合国毒品与犯罪问题办公室(UNODC)2020 年度世界毒品报告，截至2019年底，新精神活性物质的种类已从166 种(2005年)增加到950种，其中已发现的合成卡西酮类毒品种类已达上百种，它们的化学结构非常类似，其中不乏异构体、同系物和类似物等，快速准确的检测方法对于毒品的鉴别和定量十分重要。随着科技的发展，毒品及相关检测技术更新速率很快，但是近年来国内综述这类毒品检测方法的报道比较缺乏。鉴于此，本工作查阅了2010年以来的文献，在简要介绍合成卡西酮类新精神活性物质的分类和药理作用的基础上，探讨了化学分析法、免疫学检测法、光谱分析法、核磁共振波谱法、毛细管电泳法、液相色谱法、气相色谱-质谱法、液相色谱-质谱法和实时直接分析质谱法等在该类毒品检测中的应用，最后对相关检测方法的发展进行了展望。
1.1 分类
合成卡西酮类新精神活性物质也被称为策划药，是以卡西酮为基础，通过化学修饰等手段合成各类具有相似或更强药效且未被法律列管的类似物和衍生物。这类物质结构骨架与苯丙胺类毒品类似，只是其结构式中的R1、R2、R3、R4、R5有多种变化(图1)。R1、R2可能是甲基、甲氧基、二氧亚甲基、苯基、氯、氟等;R3可能是甲基、乙基、丙基等;R4、R5可能是甲基、乙基、二甲基、吡啶基等[3]。每一种变化或组合都可能合成新的卡西酮类策划药。常见的合成卡西酮类新精神活性物质有4大类，第Ⅰ类为N-烷基化卡西酮类衍生物，第Ⅱ类为3，4-亚甲二氧基-N-烷基化卡西酮类衍生物，第Ⅲ类为N-吡咯烷卡西酮类衍生物，第Ⅳ类为3，4-亚甲二氧基-N-吡咯烷卡西酮类衍生物[4-5]，其中以甲卡西酮、4-甲基甲卡西酮和3，4-亚甲二氧基吡咯戊酮最为常见[6]。
图1 合成卡西酮类新精神活性物质的结构Fig.1 Structure of synthetic cathinones new psychoactive substance
1.2 药理作用
1.2.1 滥用方式和剂量
合成卡西酮类新精神活性物质最常见的滥用方式为鼻吸和口服，如4-甲基甲卡西酮水溶性良好，常通过直肠给药、口服甚至静脉注射等方式滥用。合成卡西酮类新精神活性物质的单次常见吸食剂量为25～75 mg，低吸食剂量为5～15 mg，高吸食剂量为不小于90 mg。吸食后，合成卡西酮类新精神活性物质会在几分钟内起效，并且浓度水平在30 min内达到峰值，然后迅速下降[7]。
1.2.2 临床症状
合成卡西酮类新精神活性物质在滥用初期会使人产生欣快感、精力旺盛、狂躁等症状，后期会产生嗜睡、流鼻血等症状，伴有妄想、焦虑、致幻、失眠、发汗、恶心、呕吐、全身疼痛等副作用，长期滥用会依赖成瘾，导致一系列生理、心理损伤，甚至死亡[8]。
1.2.3 作用机理
合成卡西酮类新精神活性物质是一种中枢神经兴奋剂，主要作用于中枢单胺类转运体，产生与苯丙胺类毒品类似的临床症状。合成卡西酮类新精神活性物质结构中通常含有一个亲脂性的吡咯烷环，可显著增加血脑屏障的渗透性，从而增加其药效和滥用潜力。SIMMLER 等[9]开展的体外研究结果表明，4大类卡西酮类新精神活性物质均能穿过血脑屏障，其中亚甲二氧基吡咯戊酮的血脑屏障渗透性最强。该类毒品在与单胺类转运体(如多巴胺、去甲肾上腺素和5-羟色胺转运体等)相互作用时，各类生物胺突触间隙内神经递质含量增高，持续刺激下游神经元[8，10]。
1.2.4 体内代谢
合成卡西酮类新精神活性物质的体内代谢过程复杂，主要代谢途径有伯胺氮去甲基化、酮基还原成羟基、苯环上甲基氧化成醇或羧酸等，如亚甲二氧基吡咯戊酮在细胞色素酶(CYP 酶)作用下的代谢途径主要有二羟基代谢物的去甲基化和甲基化、丙基侧链的羟基化/羟基化后氧化成酮，羟基化的吡咯烷环会脱氢生成内酰胺和苯基环羟基，再进一步氧化成羧酸，最后降解为胺类[11-13]。研究毒品代谢物，有助于鉴别涉毒人员滥用毒品的种类和涉毒时间。
2.1 化学分析法
化学分析法是一种利用特定的化学反应对目标物进行鉴别的经典方法，具有操作较简单、耗时短、无需特殊设备等优点，易于一线缉毒民警现场快速查验。TOOLE 等[14]利用马奎斯试剂和利伯曼试剂快速鉴定了甲卡西酮及其类似物，其中马奎斯试剂能与亚甲二氧基吡咯戊酮生成黄色溶液，利伯曼试剂能与卡西酮、甲卡西酮、4-甲基甲卡西酮和N，N-二甲基甲卡西酮等反应生成橙色溶液。PHILP等[15]开发了一种可视化快速识别合成卡西酮类新精神活性物质的方法，即依次在样品中滴加少量硝酸铜试液、2，9-二甲基-1，10-菲罗啉试液和乙酸钠试液，于80 ℃加热10 min，如果溶液由浅蓝色变为橙黄色，则表明样品中可能含有目标物，该方法的阳性反应率为89%，应用前景良好。化学分析法虽然应用比较成熟，但是专属性较差，需进一步采用仪器分析法进行方法验证或确认。
2.2 免疫学检测法
免疫学检测法在毒品现场快速检测领域具有广阔的应用前景。生物样品(如尿液)的快速检测方法主要有胶体金免疫分析法(GICA)和酶联免疫分析法(ELISA)，其中GICA 多为商业化的亚甲基二氧吡咯戊酮(MDPV)尿检板采用。ELLEFSEN 等[16]利用Randox生物芯片阵列技术ELISA 检测尿液中的合成卡西酮类新精神活性物质，并利用液相色谱-串联质谱法对阳性样品进行确认，结果表明，该方法的阳性检出率略微偏低。SWORTWOOD等[17]利用16种不同类型的ELISA 试剂盒对30种新型毒品(含8种卡西酮类衍生物)进行交叉反应测试，发现卡西酮类衍生物在质量浓度为150μg·L－1时方可进行交叉反应。免疫学检测法能够快速定性，但检测结果易受样品用量、存放时间和其他环境因素的影响。
2.3 光谱分析法
光谱分析法是利用可疑物中毒品的特征光谱来识别和鉴定毒品的组成、种类及其相对含量的方法，具有易于携带、方便快捷、检测快速且无损等优点，其中拉曼光谱仪和近红外光谱仪在禁毒工作中应用广泛。CAMILLERI[18]和MAHEUX[19]研究团队分别利用傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(ATR-FTIR)、傅里叶变换拉曼光谱法(FTRaman)快速识别了查获的毒品可疑物中的合成卡西酮类新精神活性物质。PEDERSON 等[20]利用手持式近红外光谱仪建立了含有合成卡西酮类和合成大麻素类等140多种新精神活性物质的近红外光谱数据库，并利用该数据库对25个毒品可疑物进行检测，所得结果失误率极低。光谱分析法在卡西酮类毒品检测领域备受青睐，但也存在检测混合物时谱峰容易重叠、识别率偏低、定量准确度不高等问题，亟待科研人员解决。
2.4 核磁共振波谱法
核磁共振波谱法能直接解析未知毒物的结构，可用于鉴定更新快速、种类繁多的卡西酮类衍生物。黄星等[21]采用该方法对毒品案件中白色晶体样品(疑为3，4-亚甲二氧基甲卡西酮)进行确证，发现该样品为具有亚甲二氧基结构的仲胺物质的盐酸盐，系3，4-亚甲二氧基甲基苯丙胺的类似物。WESTPHAL等[22]和MAJCHRZAK 等[23]利用核磁共振波谱法结合质谱法、红外光谱法等对4′-甲基-α-吡咯烷己酰苯、4′-甲基-α-吡咯烷丁酰苯、1-(4-氟苯基)-2-(吡咯烷-1-基)辛-1-酮和1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-戊酮进行了鉴定并确定其结构。核磁共振波谱法能有效推断出新型毒品的结构，可为依法管控和打击毒品犯罪提供更加科学的理论依据，而提高识别毒物的分辨率和灵敏度并由此获取更为全面的结构信息将是该方法的发展焦点之一。
2.5 毛细管电泳法
毛细管电泳法以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，在各类毒品类似物的分离方面具有巨大的应用潜力，该方法专属性强、灵敏度高，可用于拆分卡西酮异构体。MEROLA 等[24]利用毛细管电泳-紫外检测法和飞行时间质谱法手性分离并检测了12种卡西酮类似物。该方法以10 mmol·L－1β-环糊精缓冲液作毛细管电泳-紫外检测法的流动相，以含0.6%(体积分数)硫酸的γ-环糊精缓冲液作飞行时间质谱法的流动相，12 种目标物可在18 min内实现有效分离，其中10种卡西酮类似物被紫外检测法手性分离，另外2种被飞行时间质谱法识别，检出限低至1.0μg·L－1。NOWAK 等[25]以2-羟乙基-β-环糊精作手性试剂，成功实现对甲卡西酮、4-甲基卡西酮、3-甲基甲卡西酮及其对映异构体的有效分离，检出限低至100μg·L－1，该方法专属性强、分离效果好。HÄGELE等[26]以β-环糊精、乙酰基-β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精和羧甲基-β-环糊精作衍生化试剂，采用毛细管电泳法对61种卡西酮、邻戊酮类似物进行手性拆分和定量检测。结果表明，58 种卡西酮、邻戊酮类似物可在含10 mmol·L－1β-环糊精的磷酸盐缓冲液中实现基线分离，同时实现了对卡西酮对映体的分离、纯度检查和鉴别。
2.6 液相色谱法
高效液相色谱法已被广泛用于各类合成卡西酮类新精神活性物质的定性和定量检测。MAYER等[27]以高效液相色谱法快速检测人尿中3种甲卡西酮衍生物。该方法以盐酸普鲁卡因为内标物，采用固相萃取法净化样品，以乙腈-三氟乙酸铵缓冲液为流动相，以Kinetex PFP色谱柱为固定相，在检测波长262 nm 处以二极管阵列检测器检测，所得方法检出限为40μg·L－1，回收率为71%～82%，相对标准偏差小于2.35%。配置小粒径色谱柱的超高效液色谱仪具有更好的分离效果和更快的分析速率。ROWE等[28]采用附二极管阵列检测器的超高效液相色谱仪分离与鉴定35种卡西酮类毒品，可识别气相色谱-质谱法无法区分的10 种卡西酮异构体，仪器性能和应用前景均较好。
2.7 气相色谱-质谱法
气相色谱-质谱法(GC-MS)是公安机关内部实验室鉴定合成卡西酮类毒品最常用的方法之一，GC-MS检测合成卡西酮类新精神活性物质的典型应用见表1。
表1 GC-MS检测合成卡西酮类新精神活性物质的典型应用Tab.1 Typical application of GC-MSin detection of synthetic cathinones new psychoactive substances
表1 (续)
其中，代勇等[31]采用乙烯二醇-二乙烯基苯共聚物萃取头顶空萃取尿液样品，检出限低至0.01 mg·L－1。王平等[32]以固相萃取法提取样品，以七氟丁酸酐衍生化，所得目标物标准曲线的线性范围为25～200μg·L－1，方法具有操作简便、检测灵敏度高等优点，可用于司法鉴定和涉毒案件尿液样品中合成卡西酮类毒品代谢物的定量检测。GERACE等[33]以甲基叔丁基醚液液萃取样品，以三氟乙酸酐衍生化，并应用于人尿中18种合成卡西酮类新精神活性物质和1种苯丙胺类似物的检测。结果显示，19 种毒品可在8 min 内实现分离与检测，检出限为10～30μg·L－1，该方法可用于尸检、毒品滥用、临床研究、现场控制时尿液样本的定量检测。ALREMEITHI等[34]先用固相萃取柱净化尿液和血浆样品，再用手性衍生化试剂L-TPC 衍生化，实现了12种合成卡西酮类新精神活性物质的有效分离和测定，尿液和血液中目标物的检出限分别为0.1～0.7 mg·L－1和0.17～1.33 mg·L－1，方法的灵敏度高、专属性强。该团队又以L-TPC为衍生化试剂，将卡西酮对映异构体转化为非对映异构体，以气相色谱-附负化学离子源的质谱法测定尿液和血浆中14种合成卡西酮类新精神活性物质，灵敏度较电子轰击离子源的更低[35]。
2.8 液相色谱-质谱法
液相色谱-质谱法已广泛应用于血液、尿液、头发、唾液等生物检材中目标物的分离与鉴定，液相色谱-质谱法检测合成卡西酮类新精神活性物质的典型应用见表2。
表2 液相色谱-质谱法检测合成卡西酮类新精神活性物质的典型应用Tab.2 Typical application of liquid chromatography-mass spectrometry in detection of synthetic cathinones new psychoactive substances
表2 (续)
其中，NIEBEL 等[43]采用液液萃取法处理样品，目标物可在12 min内有效分离，并应用于40例法医案件毛发样品中35种合成卡西酮类和哌嗪类新精神活性物质的司法鉴定。新生儿胎粪是一种可揭示毒品滥用情况的生物检材，NEMEŠKALOVÁ等[44]利用盐析辅助液液萃取法提取胎粪中10种新精神活性物质，方法基质干扰小，应用于26例法医案件胎粪样品分析，发现1例样品呈现合成卡西酮类毒品阳性。MURAKAMI等[45]采用商业化AFFINILUTE分子印迹聚合物(MIPs)提取和净化生物样品，萃取回收率高、基质效应小。SORRIBESSORIANO 等[46]以甲基苯丙胺为模板，采用本体聚合法制备MIPs，用于提取样品中的目标物，同时联合离子迁移谱法和超高效液相色谱-质谱法检测32种新精神活性物质(含20种合成卡西酮类新精神活性物质)，该方法的抗干扰能力强、准确度较高。陈学国等[47]采用液相色谱-质谱法检测大鼠肝微粒体中甲卡西酮和3，4-亚甲二氧基甲卡西酮及其代谢物，可为涉毒案件物证鉴定、侦破与诉讼提供科学依据与证据支持。PETERS等[48]采用液相色谱-离子阱飞行时间质谱法研究了含3种合成卡西酮类毒品的新精神活性物质在大鼠腹腔注射后的药代动力学。结果显示，鼠脑内这3种目标物的浓度水平在15 min内达到峰值，该结果可为合成卡西酮类新精神活性物质的药理学和毒理学研究提供技术支持。随着分离技术的进步与发展，还可将液相色谱-质谱法与绿色样品前处理技术、功能性纳米材料、高分辨质谱等技术等结合并深度融合，建立基于精确质量数的合成卡西酮类新精神活性物质的数据库，从而实现目标毒物的快速、精准检测。
2.9 实时直接分析质谱法
实时直接分析质谱法改变了质谱的进样方式，是一种敞开式离子化质谱技术，可在大气压环境下直接分析样品，具有无损、快速、高通量等优势，在法医物证、毒物分析等相关领域具有广阔的应用前景。DHABBAH 等[55]利用该方法分析阿拉伯茶的茎和叶，并确认质荷比(m/z)150～152内检出的物质为卡西酮和去甲麻黄碱。FOWBLE 等[56]利用实时直接分析-高分辨质谱法实现了卡西酮可疑物的直接无损分析，并通过主成分分析法和聚类分析法确定了可疑物的结构。GWAK 等[57]利用实时直接分析-四极杆飞行时间质谱法和离子迁移谱法快速鉴别35种合成卡西酮类和合成大麻素类毒品，两种方法的鉴别结果基本吻合。
本工作综述了合成卡西酮类新精神活性物质的几种常见检测方法，后续发展中，应重点关注更便捷、特异性更强、灵敏度更高、更快速、智能化、高通量的新型毒品检测方法的开发，同时联合多种样品前处理方法，以满足禁毒一线实战需要，为全面打击毒品犯罪提供技术支撑和智力支持。
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