甲状腺激素与非酒精性脂肪性肝病研究进展*
时间：2023-04-15 13:25:23 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
陈 怡 综述，朱 友，周希乔 审校
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases, NAFLD)是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致，以肝细胞内脂肪过度沉积≥ 5%为特征的临床病理综合征[1]，包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatoheptitis, NASH)、肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌等一系列病理改变[2]。NAFLD是目前公认的最常见的慢性肝脏疾病，全球成年人患病率约为25%[3]，随着经济生活水平及饮食习惯等的改变患病率呈现上升趋势，在我国现也超越病毒性肝炎成为慢性肝损伤的第一大原因[4]。遗传、肥胖、糖尿病、不健康的生活方式以及代谢风险因素是NAFLD迅速发生发展的重要因素，2020年国际脂肪肝专家组将NAFLD更名为代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MAFLD)[5]，MAFLD是累及多系统的代谢性疾病，不仅增加了肝脏相关死亡率、肝细胞肝癌发生率和肝移植需求，心脑血管等疾病相关病死率也显著增加。早期、全方位调节代谢因素将更有利于控制脂肪肝的发生发展。
关于脂肪肝的发病机制，经典理论是多重打击学说，第一次打击是指胰岛素抵抗(IR)引起肝脏脂肪堆积过多，在此基础上发生第二次打击，肝脏氧化应激、线粒体障碍及脂质过氧化，进而导致信号通路受损，肝脏发生损伤、炎症、纤维化等，除此之外，肠道菌群、遗传、环境及饮食等也在NAFLD发病中起到重要作用。由于病因高度异质性，导致目前有效治疗手段不足，主要治疗方式为减肥和改善IR, 预防和治疗代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)、T2DM及其相关并发症。NAFLD发生与脂质及糖代谢紊乱密切相关，而甲状腺激素(thyroid hormones ,TH)在调控糖代谢和脂质代谢中发挥重要作用， 并且肝脏既是TH代谢的主要场所和在外周进行脱碘的主要部位，也是合成甲状腺激素结合蛋白、结合前蛋白的主要器官。一些研究[6，7]发现甲状腺功能减退患者中 NALFD 的患病率较高，且甲状腺功能减退症越严重，NAFLD存在的可能性就越大；
同样一些研究[8，9]表明NALFD患者中甲状腺功能减退的患病率增加。大量证据表明NAFLD与TH密切相关，甲状腺激素受体可能是NAFLD的治疗靶点。本文主要针对TH与肝脏脂质代谢及胰岛素抵抗，及TH与NAFLD治疗方面的研究进展进行综述。
1.1 TH与肝脏 TH是甲状腺分泌的调节代谢、发育和生长的关键激素，TH的合成与释放受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(thyrotropin-releasing hormone,TRH)和垂体分泌的促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)的控制，称为“下丘脑—垂体—甲状腺轴”。TRH可促进TSH的合成和释放，TSH促进TH的合成与释放，血清中游离TH增加可反馈抑制垂体TSH的合成和分泌，同时使垂体对TRH的反应性降低，反之亦然，这种反馈调节使得血清TH在正常范围内波动。TH包括 3,5,3′-三碘甲状腺原氨酸(T3)和 3,5,3′,5′-四碘甲状腺原氨酸/甲状腺素(T4)。绝大多数T4和T3与血清载体蛋白可逆地结合，例如甲状腺素结合球蛋白(thyroxine-binding globulin ,TBG)、甲状腺素运载蛋白和白蛋白[10]，然后通过质膜转运蛋白进入细胞，被脱碘酶(DIO1,2和3)激活或失活[11]。肝内TH活性受血清TH水平和脱碘酶的调节[12]。DIO1将T4转化为有生物活性的T3，DIO3可将 T3 转化为 3,5-二碘-L-甲状腺原氨酸 (T2)，将 T4 转化为 3,3′,5′-三碘甲状腺原氨酸(rT3)，T2和rT3均无生物活性，DIO2在成人的肝组织中无高度表达。在健康人中，肝细胞表达高水平的DIO1，而基质细胞表达低水平的DIO3。在肝脏损伤及氧化应激时，肝细胞内DIO1的表达降低，DIO3表达增加，导致有生物活性的T3浓度降低[13]。
1.2 甲状腺激素受体与肝脏 TH与核激素受体甲状腺激素受体(thyroid hormone receptors，THR)结合发挥作用，THR分为THR-α和THR-β两种亚型。THR-α亚型广泛表达，但主要见于心血管系统和骨骼肌，THR-β在肝脏中高表达，肝脏中至少90%的THR为THR-β[14]。THR主要在细胞核，细胞质中存在少量THR残留[15]。经典信号通路为T3通过THR与另一种核受体维甲酸X受体(retinoid X receptor,RXR)形成异源二聚体，并结合甲状腺激素反应元件(thyroid hormone response elements,TRE)及募集共激活因子，共遏制因子被释放，从而调控转录。除此之外，TH还可以通过其他路径调控代谢，称为非经典信号通路[16]。有研究表明，THR-α基因敲除的小鼠与野生型小鼠相比肝脏重量更低并且全身胰岛素敏感性更高[17]。另一项研究表明，THR-β基因敲入突变的小鼠的肝脏中明显存在过多的脂质积累，在 THR-α基因敲入突变的小鼠中肝脏重量更低和脂质积累更少[18]。一项针对接受了减肥手术的NASH患者的横断面研究表明THR-β的mRNA随着 NASH评分增加而降低[19]。这提示THR-α、THR-β与肝脏脂质代谢及NAFLD密切相关，但对肝脏脂质代谢影响不同背后的确切机制仍需进一步研究。
2.1 TH与肝脏脂肪代谢 肝脏脂质的主要来源是TH刺激脂肪分解产生循环游离脂肪酸 (free fatty acid，FFA)及过量饮食摄入的碳水化合物通过“从头脂肪生成”(de novo lipogenesis,DNL) 转化为的FFA。FFA可通过脂肪酸转运蛋白(fatty acid transporter protein,FATP)、肝脂肪酸结合蛋白和脂肪酸移位酶等转运蛋白进入肝细胞[20]。TH通过直接和间接途径影响肝脏脂质代谢。TH可通过与其特定的THR结合来调节许多参与脂肪生成的基因的表达。TH可直接刺激乙酰辅酶a羧化酶、脂肪酸合成酶、苹果酸酶和甲状腺激素敏感蛋白等几个关键的脂肪生成基因转录诱导DNL[21]，TH还可以通过调节甾醇调节元件结合蛋白1C(sterol regulatory element-binding protein 1C, SREBP1C)、肝X受体(LXR)和碳水化合物反应元件结合蛋白(ChREBP)等其他转录因子的表达和活性，间接控制肝脏DNL的转录调控[22]。TH正向调节 LXR 和 ChREBP 刺激DNL，TH负向调节SREBP1c 的表达[14]。FFA通常被酯化为甘油三酯。TH 通过刺激脂肪甘油三酯脂肪酶和肝脂肪酶的转录和活性来增加甘油三酯水解[23]。TH 还诱导肝细胞中锌-α 2-糖蛋白的表达，这种蛋白质可能有助于TH的脂解作用[24]。除了诱导肝脂肪酶外，TH 还可以通过增加溶酶体活性和溶酶体酸性脂肪酶的表达刺激肝细胞中自噬-溶酶体介导的脂肪分解[25]。TH还可以通过线粒体来介导脂肪分解，这与参与β-氧化的线粒体酶及THR等相关[14]。
2.2 TH与胆固醇代谢 TH通过影响胆固醇生物合成、输出、从外周组织反向转运、LDL受体 (LDLR) 等来调节肝脏胆固醇代谢[26]。TH诱导羟甲基戊二酰辅酶A还原酶 (hydroxymethylglutaryl- CoA reductase,HMGCR) 和法尼基焦磷酸合成酶的表达，以促进肝脏中胆固醇的合成[27]。TH还可以通过载脂蛋白A1 (Apo A1)和清道夫受体B类成员 (SRB1)等增加外周组织的胆固醇流出[28]。甲状腺激素通过刺激胆固醇酯转移蛋白、卵磷脂-胆固醇酰基转移酶 、肝脂肪酶影响HDL的代谢[29]。在肝脏中，甲状腺激素还会增加胆固醇7α-羟化酶(CYP7A1)的表达，CYP7A1可将胆固醇转化为胆汁酸，从而进一步降低血清LDL水平[30]。甲状腺激素还可能使用miRNA来调节血清胆固醇水平。甲状腺激素诱导人miR181d的表达，从而降低尾端型同源框蛋白2 的表达，影响LDL代谢[31]。
既往大多数研究认为甲状腺功能减退和NAFLD之间的关系是血清 TH浓度的降低导致的，然而也有研究证明更直接的致病途径可能是通过血清TSH水平的升高直接刺激TSH受体而产生。一项横断面研究研究表明，在患者甲状腺功能正常的情况下，TSH升高也是 NAFLD 的独立危险因素，即使血清游离T4水平正常，也可能会影响肝纤维化的进展[32]。一项动物研究表明，TSH可以与TSHR结合，通过与AMPK降低相关的 cAMP/PKA/PPARα 途径触发肝脏SREBP1c活性，从而直接影响肝脏脂质代谢。此外，TSH 通过增加AMPK介导的HMGCR磷酸化来调节胆固醇的合成，这与TSH在肝脏脂质代谢的直接作用相关。还有实验表明，TSH可以通过SREBP-2/HNF-4α/CYP7A1 信号通路抑制肝脏胆汁酸的合成。这些证据可以证明TSH可独立于TH，直接作用于肝脏脂质代谢，但仍需更多证据。
NAFLD发生发展与IR密切相关。现有研究表明TH与胰腺功能密切相关,胰腺的正常发育需要适当的TH浓度，TH对胰腺的影响从胎儿时期开始一直存在。甲状腺功能异常可能直接导致胰腺损伤。甲状腺功能亢进会引起大鼠胰腺的氧化应激，谷胱甘肽降低，胰岛素分泌受损和β细胞量减少，同时研究发现甲亢患者循环胰岛素的半衰期缩短。甲状腺功能减退症时胰腺β细胞功能障碍、β细胞质量减少和葡萄糖激酶活性降低，此时胰岛素减少，FFA 从脂肪组织到肝脏的转运增加。也有研究表明甲状腺功能减退哺乳期大鼠母亲可导致其后代糖耐量试验血糖升高、IR加重、后代胰岛直径减小。此外，研究发现左旋甲状腺素治疗可以改善胰岛敏感性。IR状态下脂质合成增加，脂肪酸分解抑制作用减弱，导致肝脏内甘油三酯聚集，进而导致肝脏损伤、炎症及纤维化，肝脏脂质积累也会反过来加重IR，两者恶性循环。
近几年研究表明TH、其代谢物以及 THR-β 激动剂是NAFLD潜在的治疗方法。
5.1 甲状腺素及其代谢物等 左旋甲状腺素(levothyroxine,LT4)，也叫合成T4或′3,5,3′,5′-四碘-L-甲状腺素是TH的合成形式，用于患有甲状腺疾患的患者的激素替代治疗。一项涉及33名患有明显亚临床甲状腺功能减退症 (subclinical hypothyroidism,SCH)和330名轻度SCH患者的实验表明，对于患有SCH的 NAFLD 患者，适当补充左旋甲状腺素后NAFLD患病率及血清肝酶降低。另一项在新加坡六家医院进行的包括20名已被诊断为2型糖尿病和 NAFLD 的甲状腺功能正常的患者2b期单臂研究也表明低剂量左旋甲状腺素给药16周后肝脏脂肪显着减少，对于治疗NAFLD安全有效。T2是T3脱碘后产生，与T3相比，对THR的亲和力显着降低。一项动物实验表明，在高脂饮食诱导肝脏甘油三酯积累后腹腔注射T2和 T3可以达到抑制肝脏脂质积累的目的。另一项研究表明，T3可完全逆转蛋氨酸-胆碱缺乏饮食(methionine choline deficiency diet,MCD)引起的啮齿动物脂肪肝和脂肪性肝炎。但T3对心脏、肌肉和骨骼也产生影响。一种由胰高血糖素和T3杂交形成的化合物可将T3直接靶向输送到小鼠肝脏，与T3给药相比，对心脏或骨骼等副作用更小，但仍需进一步临床实验证实在人体的效果。在一项体外细胞实验中，对肝细胞进行脂质负荷后，添加T2导致肝细胞脂质含量和脂滴直径显着降低。此外，在 NAFLD 啮齿动物模型中，T2 逆转肝脏脂肪积累。与 T3 相比，T2 似乎也具有良好的安全性。但是在合成T2模拟物(TRC150094)的一项临床研究中发现连续4周每日50毫克剂量TRC15009对受试者的肝内脂质含量无有益影响，然而TRC150094对HFD饮食的大鼠的肝脏脂肪变性有益。3-碘甲状腺原胺 (T1AM)是一种天然存在的 TH 代谢物，它通过微量胺相关受体 (TAAR1) 起作用，不与 THR 结合。与对照组相比，T1AM治疗的自发超重小鼠体重和胆固醇降低，但在高剂量组中小鼠甘油三酯升高，同时转录组学及代谢组学表明 T1AM 对脂质肝脏代谢的影响呈剂量依赖性。
5.2 甲状腺激素受体激动剂 肝脏上主要的THR为THR-β，使用选择性THR-β激动剂可以提供治疗益处，同时尽可能避免对其他系统产生不良影响。现已有四种不同的选择性THR-β激动剂用于临床试验 ，GC-1(sobetirome)、KB-2115(eprotirome)、MGL-3196(resmetirom)、MB07344/VK2809。GC-1(sobetirome)优先结合THR-β，对THR-β具有与T 3相同的亲和力。GC-1的一项随机、双盲、安慰剂对照研究发现，单剂量(32名受试者)和多次(24名受试者)剂量均具有降脂作用。接受单剂GC-1治疗的患者的 LDL 胆固醇水平降低了22%。此外，在为期2周的多剂量研究中，低密度脂蛋白胆固醇降低了41%。两项研究均未观察到肝外效应。然而一项小鼠实验表明GC-1会通过离散途径影响肝脏胰岛素敏感性。同时其类似结构的化合物(eprotirome)的影响严重，现GC-1已停止临床研究。KB-2115(eprotirome)有近20倍的THR-β选择性，Ⅲ期临床显示血浆 LDL 胆固醇降低，但可能诱发肝损伤：AST 和 ALT 水平分别显着增加了114% 和189%。此外，在狗的一项平行研究中， KB-2115使用12个月显示对软骨的不利影响。该药临床实验停止。Resmetirom (MGL-3196)Ⅱ期临床研究显示与安慰剂相比，Resmetirom在治疗12周和36周后肝脏脂肪显着减少，但肝活检组织显示纤维化的改善并无显著差异，且轻度腹泻和恶心的发生率更高。MB07811，现在被重新命名为VK2809，是一种前药，被肝脏选择性地吸收，在肝脏被转化为活性成分(MB07344)。Ⅱ期临床研究显示口服VK2809治疗NAFLD患者12周可持久改善肝脏脂肪含量，MRI-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)的显著降低在给药完成4周后仍保持不变。现Resmetirom和VK2809有临床研究(NCT03900429、NCT04951219、NCT04197479、NCT04173065)在进行中[33]。
目前，NAFLD的发病机制尚未完全清楚。随着研究的逐渐深入，很多代谢性因素得到大家关注。但是代谢异常的源头是否与TH相关，目前还在探索阶段。目前我们知道，TH可以影响肝脏脂脂肪、胆固醇代谢，与胰岛素抵抗也相关。THR-β激动剂有望成为治疗NAFLD的药物，但疗效及安全性需要更大规模的临床研究来证实。
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