二氧化碳作为C1合成子参与的手性杂环化合物的不对称催化合成研究
时间：2023-04-15 11:05:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
赵智鹏,孙 莹,高小童,周 锋,3
（1.华东师范大学 化学与分子工程学院 上海市绿色化学与化工过程绿色化重点实验室,上海 200062;2.重庆科技学院 化学化工学院,重庆 401331;3.崇明生态研究院,上海 202162）
二氧化碳是常见的温室气体之一,同时也是碳循环的重要组成部分,是自然界分布最广、储量最丰富的可再生C1资源,具有廉价易得且无毒无害等优点.通过化学转化方法固定二氧化碳,不仅可以提供丰富的基础化学品和能源产品,同时也是实现二氧化碳减排的一条重要途径.何鸣元、孙予罕和韩布兴等在提出“绿色碳科学”这一概念时,明确指出“将二氧化碳化学转化为能源产品和化学品是合理利用碳资源、实现碳循环的重要途径,解决相关科学和技术问题是绿色碳科学的重要内容”[1-4].因此,从绿色化学和可持续发展的角度考虑,二氧化碳的化学转化和利用具有重要意义.
目前已经发展出了一系列化学固定二氧化碳的新合成方法,实现了20多种利用二氧化碳为起始原料的化学反应,而且我国在该领域做出了突出贡献[5-8].尽管如此,目前利用二氧化碳作为C1合成子,不对称催化合成手性化合物的研究才刚刚起步[9-12].该方面研究不仅可以为手性羧酸、碳酸酯等重要手性化合物提供一种高效的合成方法,同时也可以用来制备手性聚碳酸酯等手性功能材料,进而提升原有材料的性能.还有利于探索二氧化碳活化的新途径,发展更多的反应类型.因此,具有重要的理论意义与实际应用价值.
另外,手性杂环广泛存在于药物和生物活性分子中,且其一对对映异构体可能在生物活性上存在较大差异.例如,用于抑制妊娠反应的药物(R)-沙利度胺,其(S)-构型具有致畸作用,导致了19世纪三大药物灾难之一的“反应停”事件.鉴于杂环化合物在药物研发中的重要性,发展以二氧化碳为合成子的快捷精准且绿色高效的直接构建手性杂环化合物的方法受到了广泛关注.经过近年来的研究,已经发展了一些合成手性五元、六元环碳酸酯,氨基甲酸酯及手性内酯的方法(图1),下文对相关研究工作进行简要介绍.
图1 二氧化碳作为碳一合成子参与的不对称催化反应Fig.1 Catalytic asymmetric reaction with CO2 as the C1 synthon
利用二氧化碳作为C1合成子,可以通过形成碳-氧键的方式得到碳酸酯类化合物.其中,环碳酸酯具有极性大、沸点高以及良好的溶解性和生物降解性等优异的物理化学性质,常用作聚碳酸酯或其他聚合物的单体、锂离子电池的电解液、药物和精细化工品的中间体等,同时也是实现二氧化碳资源化利用最具工业应用前景的方式之一[13].目前,从炔丙醇衍生物、环氧丙烷或者高烯丙醇等简单原料出发,通过手性金属或有机小分子催化来实现化学固定二氧化碳合成手性环碳酸酯,均取得了重要的研究成果.
早在2003年,Yoshida等使用BINAP/Pd2(dba)3络合物作为催化剂,发展了碳酸酯取代的炔丙醇1与二氧化碳的不对称羧化环化反应,以高达94%的产率和93%的ee(enantiomeric excess)值实现了环碳酸酯2的高立体选择性合成[14].作者认为可能的反应机理是:手性钯催化剂首先和炔丙基碳酸酯1发生脱羧反应生成联烯基钯,进而在苯酚作用下得到π-烯丙基钯,其重新捕获二氧化碳得到中间体Ⅰ,随后经分子内环化反应,得到手性环碳酸酯2.需要说明的是,尽管整个反应历程无需额外的二氧化碳,但作者发现在二氧化碳氛围下反应能取得更高的产率.作者在研究过程中发现羟基-α位取代的烷基链越长或取代基体积越大,反应的对映选择性越高,这可能是由于位阻基团的存在能拉近亲核位点与手性源的距离所致(图2).
图2 不对称羧化环化反应合成手性五元环碳酸酯Fig.2 Enantioselective carboxylative cyclization to chiral five-membered cyclic carbonates
2010年,Yamada等利用去对称化策略,从二氧化碳和具有对称结构的双炔丙醇3出发,利用手性银催化的去对称化羧化环化反应,实现了含炔基取代的手性环碳酸酯5的合成[15].通过手性席夫碱4a/AgOAc配合物对炔烃进行配位活化的同时提供手性环境,在低温及10 atm二氧化碳氛围下,反应能以58%～99%的收率及47%～93%的对映选择性获得Z式构型的产物5(图3).但该反应的时间较长,且部分底物仅取得中等ee值,仍有较大提升空间.
图3 去对称化羧化环化反应合成手性五元环碳酸酯Fig.3 Desymmetric carboxylative cyclization to chiral five-membered cyclic carbonates
除了去对称化策略,利用动力学拆分的方法来研究外消旋炔丙醇与二氧化碳的羧化环化反应也得到了发展.2019年,施敏等发展了一系列新型氨基酸衍生的,具有大位阻和高度亲核性的双功能叔膦催化剂[16].在此基础上,利用动力学拆分的策略,成功实现了靛红衍生的炔丙醇6和二氧化碳的羧化环化反应,以中等到良好的产率和优秀的对映选择性得到了一系列手性螺碳酸酯8和光学活性的炔丙醇(R)-6,反应的选择性因子s值高达38.6(图4).反应有非常好的底物普适性,且可在温和条件下进行.
图4 氧化吲哚衍生炔丙醇的羧化环化反应Fig.4 Carboxylative cyclization of oxindole-based propargyl alcohols
同年,周剑和周锋团队基于Yamada发展的催化体系,利用席夫碱配体4b/AgOAc配合物实现了常温常压下的1-茚酮衍生的炔丙醇9与二氧化碳的不对称羧化环化反应[17].在温和反应条件下,能够以中等的收率和中等的对映选择性,同时获得光学活性的炔丙醇(S)-9和手性环状碳酸酯10.非环状炔丙醇虽能顺利进行反应,但立体选择性控制较差(图5).
图5 茚酮衍生炔丙醇的羧化环化反应Fig.5 Carboxylative cyclization of indanone-based propargyl alcohols
从环氧化合物与二氧化碳出发,通过手性Lewis酸活化环氧,亲核试剂作共催化剂促进开环,现场生成的氧负离子与二氧化碳发生亲核进攻进而关环,也可实现手性五元环碳酸酯类化合物的高效构建.2012年,吕小兵等使用联萘骨架衍生的手性(salen)CoX络合物11作催化剂,季铵盐PPNDNP作共催化剂,通过动力学拆分策略实现了如图6所示的不对称环加成反应,环碳酸酯产物PC可以最高97%的对映选择性获得.其中,季铵盐的种类及用量对反应结果有显著影响,当阳离子体积越大、阴离子离去性越差,则更有利于反应的立体选择性控制.同时,在季铵盐大大过量的情况下,可顺利得到热力学较稳定的手性环状碳酸酯PC;而与催化剂等当量时,只能得到手性聚碳酸酯产物PPC[18-20].
图6 二氧化碳参与的不对称环加成反应合成手性五元环碳酸酯Fig.6 Enantioselective cycloaddition of propylene oxide (PO)with CO2
若利用不对称环氧化反应来现场产生手性环氧化合物,再结合与二氧化碳的环加成反应,发展不对称催化串联反应,即可实现从简单烯烃出发来构建手性五元环碳酸酯化合物.由于二氧化碳并不直接参与立体选择性控制步骤,此类反应往往能够取得较好的结果.2015年,段春迎等率先利用该策略发展了二氧化碳、芳基乙烯12及过氧叔丁醇的不对称环氧化-环加成串联反应[21],在0.1 mol%的ZnW-PYI作催化剂、50℃及5 atm二氧化碳条件下,以25%～92%的产率及55%～80%的对映选择性获得目标产物13.需要指出的是,ZnW-PYI多相手性催化剂不仅能实现高效、高立体选择性的不对称环氧化反应,其胺基部分也能有效固定活化二氧化碳.在催化活性基本不变的情况下,ZnW-PYI可重复使用3次(图7).
图7 不对称环氧化-环加成串联反应合成手性五元环碳酸酯Fig.7 Asymmetric epoxidation-cycloaddition tandem reaction to cyclic carbonates
二氧化碳参与的手性六元环碳酸酯的合成也有了显著的进展.例如,2015年,Johnston等报道了首例高烯丙醇14、二氧化碳与N-碘代丁二酰亚胺(N-iodosuccinimide,NIS)的三组分不对称催化反应.通过使用5 mol%的吡咯烷取代的双脒类化合物15a与HNTf2形成的Brønsted酸/碱双功能催化剂,在–20℃及常压二氧化碳条件下,产物16的收率及对映选择性最高分别可达99%及95%[22].需要指出的是,Brønsted酸/碱双功能催化剂对反应具有重要作用,不仅能够促进醇羟基对二氧化碳的亲核进攻生成相应的碳酸中间体,同时还能与碳酸负离子通过氢键作用来提供手性环境,实现反应的不对称诱导.对于烷基取代底物仅能取得良好的收率和对映选择性,仍具有一定的提升空间(图8).
图8 不对称环化反应合成手性六元环碳酸酯Fig.8 Enantioselective cyclization to chiral six-membered cyclic carbonates
氨基甲酸酯是很多天然产物和生物活性分子的基本结构单元,在医药、农药和有机合成等领域具有广泛用途.近年来,利用二氧化碳代替高毒性的光气或异氰酸酯等来合成氨基甲酸酯类化合物,得到了广泛的关注.利用二氧化碳容易和氮原子作用形成亲核性的氨基甲酸根阴离子这一性质,进一步和不同类型的亲电物种反应,可以方便地实现各种环状或链状氨基甲酸酯的合成.目前,相应不对称催化反应的研究也得到了发展,为手性五元环状恶唑烷酮或六元环状恶嗪酮类化合物的高选择合成提供了新的绿色途径.
2017年,周剑、周锋团队首次从简单醛、芳香胺、端炔及二氧化碳出发,利用手性铜催化的A3偶联和银催化的羧化环化串联反应,以高达99%的产率和96%的ee值实现了手性2-恶唑烷酮22的高立体选择性合成[23].需指出的是,利用新发展的吡啶C4位具有大位阻基团的PYBOX配体20,首次实现了均相体系下的手性二价铜催化的不对称A3偶联反应,并将炔烃的用量从文献通常采用的1.5当量降低到1.0当量,为串联反应的实现奠定了基础.利用苯甲酸银/二苯基胍催化体系,首次实现了N-芳基炔丙胺的羧化环化反应,并有效抑制氢芳化副反应.第一步反应中的PYBOX配体20和铜盐会大大促进第二步羧化环化反应的进行,是一例罕见的废弃物促进的串联反应.反应具有很好的底物普适性,对于烷基取代炔烃同样可以取得优秀的对映选择性,尽管产率有待进一步提高(图9).
在此工作基础上,周剑和周锋团队进一步发展了不对称氢转移-羧化环化串联反应,从二氧化碳和炔基酮亚胺23等简单原料出发,成功实现了手性氟代烷基取代恶唑烷酮26的多样性高立体选择性合成[24].利用手性磷酸催化的不对称转移氢化反应,能够高立体选择性实现α-氟代烷基炔丙胺25的合成;进一步结合碳酸银与二苯基胍催化的羧化环化反应,能够以高达82%的产率和95%的ee值得到手性恶唑烷酮26.反应具有很好的兼容性,对于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基取代的酮亚胺均可以顺利得到相应目标产物.所得手性恶唑烷酮通过氢化、水解等简单操作可以顺利转化为β-氟代烷基取代β-氨基醇类化合物(图10).
2019年,Johnston等基于前期工作基础[22]对高烯丙胺27、NIS与二氧化碳三组分反应进行了研究,发现使用手性双脒类催化剂15a,仅能以15%的收率及50%的对映选择性获得手性碘代1,3-恶嗪-2-酮产物28.考虑到氨基甲酸中间体相较于烷基碳酸中间体具有更弱的酸性,需要更强的Brønsted碱性催化剂来克服反应的低活性以促进后续碳氧键的形成反应. 因此, 该研究通过对含不同取代基的双脒类催化剂进行筛选, 发现当使用喹啉7号位甲氧基取代的15b与HNTf2所形成的双功能催化剂时,反应能分别以最高85%的收率及95%的对映选择性获得手性碘代1,3-恶嗪-2-酮产物28[25]. 其中,90 ppm (1 ppm＝0.0001%)水及粉末状的催化剂15b的使用是反应获得可重复性的关键所在 (图11) .
图 9 不对称A 3偶联-羧化环化串联反应Fig. 9 Asymmetric A 3 coupling-carboxylative cyclization tandem reaction
图 10 不对称氢转移-羧化环化串联反应Fig. 10 Asymmetric transfer hydrogenation-carboxylative cyclization tandem reaction
图11 不对称环化反应合成手性六元环氨基甲酸酯Fig.11 Enantioselective cyclization to chiral six-membered carbamates
相较于二氧化碳参与的手性环状碳酸酯或氨基甲酸酯的合成,利用二氧化碳参与的碳-碳键形成来合成手性内酯类化合物的研究仍处于起步阶段,成功的例子屈指可数.2014年,Tanaka课题组使用H8-BINAP/[Rh(cod)2]BF4作为催化剂,实现了对称双炔29与二氧化碳的[2+2+2]的环加成反应[26],以65%的产率和20%的ee值合成了吡喃酮类化合物30.手性金属络合物选择性地与炔烃进行配位是实现立体选择性控制的关键步骤.研究也发现手性配体对反应具有显著影响,使用大位阻的(R)-DTBM-segphos配体时反应不发生.但该反应仅有一个例子报道,且产率和对映选择性均具有很大的提升空间(图12).
图12 不对称[2+2+2]环加成反应合成手性内酯Fig.12 Enantioselective[2+2+2]cycloaddition to chiral lactones
基于手性金属催化或有机小分子催化,以二氧化碳为合成子参与的手性杂环化合物的合成已经取得了一些研究成果,但仍处于起步阶段.与其巨大的潜在应用价值相比,需要进行更多的探索.① 产物类型还十分有限.相关工作多集中于手性环碳酸酯的构建,针对手性环状氨基甲酸酯的合成近年来也有成功的例子,但对于合成手性内酯的报道仅有一例,且立体选择性仍有很大提升空间.② 需发展更多的反应类型.例如,相较于二氧化碳直接参与手性中心构建步骤,利用不对称催化串联反应,首先从结构简单的原料出发在温和条件下构建手性中心,进而发生后续的化学固定二氧化碳的反应,是利用二氧化碳作为C1合成子,来实现手性化合物不对称催化合成的另一种有效途径.由于二氧化碳并不参与反应中的立体选择性控制步骤,因此有利于实现良好的立体选择控制.现有例子已经证明了该策略的可行性,但仍待进一步发展.③ 仍需发展新的手性催化体系.尽管目前已发展出一些高效的手性催化剂,并成功实现了二氧化碳的不对称催化转化,但是对于部分反应而言产率和立体选择性并不能同时取得理想的结果(如图2、图8、图9和图12所示实例).因此,进一步发展新型的手性催化体系,依然是该领域需要关注的关键科学问题.④二氧化碳参与的不对称催化反应,在天然产物和药物分子等高附加值化合物的全合成中的应用还有待开发.如前所述,环状氨基甲酸酯等手性杂环是许多天然产物或生物活性分子的基本结构单元,但目前利用二氧化碳参与的不对称催化反应作为关键步骤来实现的天然产物全合成的研究屈指可数[27-29].综上所述,继续探索二氧化碳参与的手性含氮杂环的合成仍然具有重要研究价值.
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