宁夏部分农村地区人群肺功能下降影响因素的巢式病例对照研究
时间：2023-02-12 18:25:07 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
陈溪渊 田娣 刘煊 高芳瑜 王发选
肺功能被视为是与心肺健康和寿命最密切相关的指标之一[1-3]。肺功能的下降会引起许多呼吸系统疾病、降低人群生活质量，因而备受国内外学者的高度重视，成为近期的研究热点[4]。诸多流行病学调查研究显示，肺功能下降可以增加呼吸系统疾病的患病风险[5-7]和引起机体的早期损伤，如DNA损伤、心率异常等。肺功能指标能准确地反应呼吸系统的早期损伤[8]，然而各种生理生化指标在肺功能下降过程中的具体作用机制及其与肺功能的关联性大小目前尚不清楚，需进一步的深入研究。本研究采用巢式病例对照研究的方法，筛选出宁夏某农村地区780名当地村名作为研究对象，对人群肺功能、体格指标及各项生化指标进行检测，分析肺功能下降与其是否存在关联及关联性大小。
一、研究对象
1 基线数据来源
2008年，本课题组通过随机抽样的方法分别选取宁夏回族自治区的青铜峡和平罗两地，应用整群随机抽样的方法，分别选取青铜峡和平罗两地共5个行政村作为调查单元。共有2209人(2008年1265人，2012年944人)完成全部问卷调查、体格检查及血液生化指标的检测。所有研究对象均签署知情同意书。
调查对象的纳入标准：(1)具有相应研究地区内常住居民户口；
(2)年龄在30～75岁的中国籍居民；
(3)自愿参加本项目研究和随访。
排除标准：(1)年龄小于30岁；
(2)2008～2012年基线调查时相关的体格检查、问卷资料或血液生化指标有缺失；
(3)精神疾患或认知障碍(包括痴呆、理解能力障碍、聋哑等)。
2 队列的建立
基线调查于2008～2012年进行，共计调查2209人。将2008～2012年调查时肺功能下降(FVC<80mL，FEV1<80mL，FEV1/FVC<70%)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺癌等肺部相关疾病人群筛检掉后，肺功能正常人数1326人，为本次研究的队列人群。本队列人群中，男性 525人，占39.59%，年龄范围30～75岁，平均年龄(46.20±10.45)岁；
女性801人，占60.41%，年龄范围30～75岁，平均年龄(43.01±9.99)岁。相关研究设计经宁夏医科大学生命科学伦理审查委员会审核，符合医学伦理学要求，批号：宁医大伦理第2020-689号，所有研究对象均签订知情同意书。
3 病例组与对照组的确立
2019～2020年，对该队列人群进行随访并进行肺功能测定。结果显示，2008年～2020年间，共新发尚存活的肺功能下降患者为260人，此即归为本研究的病例组，其中男性101例，女性159例，260例肺功能下降患者2008年时的年龄为(43.26±9.7)岁。研究对象的选择依据性别、所居住地相同且年龄相差在3岁以内的原则，根据1:2的比例从本队列中为每位肺功能下降患者匹配两位肺功能正常人作为对照，对照组人数为520人。
二、研究方法
采用现场流行病学调查的研究方法，由调查人员对研究对象进行问卷调查、实验室检测及体格检查等。研究对象均签订知情同意书。
对所有研究对象均使用统一编制的问卷进行调查，问卷内容主要包括人口学信息、是否吸烟饮酒、饮茶情况、体力活动水平、个人疾病史等。体测检查包括腰围、臀围、身高、体重的测定，每个指标分别测量三次取其平均值[9]。在调查现场抽取研究对象空腹血样，血清用离心机进行分离，最后置于-20℃冰箱待测，生化指标测量均由全自动生化自动分析仪完成[10]。
三、肺功能的测量
根据ATS推荐的方法测量肺功能，调查人员使用HI-101型肺功能检测仪(产地：日本)对每位研究对象进行检测[11]。在所测的肺功能指标中，分别选取FEV1、FVC和FVC/ FEV1等。研究对象静坐3分钟后再进行肺功能测定，研究对象保持坐直姿态，轻咬接口器并用唇紧包，待呼吸平稳后，再完全吸气，然后迅速将气体全部呼出，整个过程无中断，应注意咳嗽或多次吸气[12]。对研究对象进行3次测量，选取三次测量中最好的作为研究对象的肺功能指标，肺功能测量的数值单位为mL。根据2006 年颁布的《劳动能力鉴定——职工工伤与职业病致残等级》(GB-T 16180—2006)，对肺功能损伤进行分级[13](见表1)。
表1 肺功能损伤分级标准
四、统计学方法
采用SPSS 26.0进行统计分析，以2020年调查的肺功能下降情况区分病例组与对照组，结合2008年基线调查资料进行肺功能下降影响因素分析。连续型变量资料以均值土标准差来表示，病例组与对照组中的差异应用t检验进行分析。分类变量资料以构成比表示，病例组与对照组中的分布差异采用χ2检验来分析，先进行单因素Logistic 回归分析，对有统计学意义的危险因素进行筛选，再采用多因素条件Logistic回归方法进行分析。P<0.05有统计学意义。
采用多因子降维模型(MDR)进行交互作用分析，选取最优交互模型，再对纳入的最优交互模型间的变量进行联合、相乘交互作用分析[14]。具体步骤如下：(1)对研究变量赋予阿拉伯数字的新变量名，再将数据转换为txt文本，最终导入模型中；
(2)利用MDR 软件程序包展开分析；
(3)最后，记录不同维度间交互作用的效应值及其结果，用P<0.05衡量模型是否具有统计学意义(见表2)。
表2 主要研究变量及赋值
一、病例组与对照组中一般人口学特征和个人疾病史比较结果
表3结果显示，在进行分析之后，年龄、性别、文化程度、职业、是否饮酒、冠心病、糖尿病等在病例组与对照组之间均不存在统计学差异。而在吸烟、体力活动水平、腹型肥胖、BMI分组及是否饮茶等方面，病例组与对照组之间存在统计学差异(χ2=6.665，P=0.014)，(χ2=23.278，P<0.001)，(χ2=4.480，P=0.034)，(χ2=7.076，P=0.029)，(χ2=17.672，P<0.001) ；
个人疾病史与肺功能下降的分析显示，高血压在病例组与对照组中有统计学差异，其χ2为9.948，P<0.05(见表3)。
表3 病例组与对照组的一般人口学特征、个人疾病史比较结果
二、病例组与对照组体测指标及生化检验比较结果
对体格检查及生化检验分析结果进行t检验，发现在体质指数、腰围、总胆固醇及甘油三酯等方面，病例组与对照组之间有统计学差异(t=-2.730，P=0.041)、(t=4.370，P<0.001)、(t=3.496，P=0.017)、(t=2.193，P=0.029)。而在其他方面，包括空腹血糖，低、高密度脂蛋白及胰岛素水平均未见统计学差异(见表4)。
表4 病例组与对照组的体测指标及生化检验比较结果
三、单因素Logistic回归分析
采用单因素Logistic回归分析，筛选肺功能下降的影响因素。结果显示，与体力活动水平(轻度)相比，体力活动水平(中度、重度)是保护因素(OR=0.397，95%CI=0.263～0.602)(OR=0.444，95%CI=0.303～0.650)；
饮茶人群发生肺功能下降的危险性与不饮茶相比有所降低(OR=0.525，95%CI=0.388～0.710)。但病例组吸烟人群发生肺功能下降的危险性与正常人群相比危险性增加(OR=1.643，95%CI=1.460～1.900)，病例组腹型肥胖的人群发生肺功能下降的危险性较正常人群增加(OR=1.394,95%CI=1.024～1.898)，其余因素在进行分析时，均会在不同程度上增加病例组人群肺功能下降的危险性(见表5)。
表5 1:2匹配单因素Logistic回归分析
四、多因素Logistic回归分析
本研究拟采用多因素Logistic回归分析,进一步筛选肺功能下降的影响因素。年龄、腰围、总胆固醇、低密度脂蛋白、胰岛素水平、吸烟、体力活动水平、腹型肥胖及是否饮茶在单因素Logistic回归中均与肺功能下降有关。将上述影响因素纳入到多因素Logistic回归分析中，去除不显著的变量，最终发现，腰围和腹型肥胖均是肺功能下降的独立危险因素，二者使肺功能下降的危险性显著增加；
而体力活动水平中度与重度、是否饮茶及胰岛素水平，是肺功能下降的保护因素(见表6)。
表6 1:2匹配多因素Logistic回归分析
五、ROC曲线的绘制及回归模型最佳临界值的确定
根据多因素Logistics回归分析得到的变量，计算研究人群的生存概率预测值并绘制ROC曲线。ROC曲线(如下图)分析结果显示，ROC曲线下面积0.747，95%的可信区间为(0.712，0.782)。ROC曲线上越靠近左上方的点，其对应的灵敏度和特异度也越大，曲线最靠近左上方的点所对应的灵敏度与特异度分别为73.5%，63.7%，该点所对应的P值为0.371，即为最佳临界点(见图1)。
图1 预后模型的ROC曲线
六、环境因素间的交互作用对研究人群肺功能下降的影响
筛选出影响肺功能下降的环境因素之后，运用MDR软件模型探索危险因素在肺功能下降发生过程中的交互作用。查阅相关文献之后，纳入了如下变量：性别、职业、吸烟、饮酒、饮茶、体力活动水平、是否患有高血压、BMI分层、腹部肥胖、是否患有糖尿病、空腹血糖水平、是否患有冠心病、总胆固醇、甘油三酯、胰岛素水平、低、高密度脂蛋白等(见表7)。
表7 选入MDR模型各变量的新变量名
采用MDR模型，分析环境因素与肺功能下降之间的交互作用(见表8)。表中列出了1阶，2阶，3阶，4阶交互作用的最佳模型，其交互作用得到的P值均小于0.05(P<0.001)，均有统计学意义。经过模型分析，包含是否吸烟、体力活动水平及胰岛素水平的模型为最优交互模型，其训练样本准确度为0.7550，测试样本准确度为0.7468，交叉验证的一致性分别为9/10(图2)所示为危险因素与肺功能下降关联的MDR模型交互作用效应图，由图可得知，与肺功能下降有关的影响因素包括是否吸烟、是否饮茶、体力活动水平及胰岛素水平(图3)所示为X3X4 X12分类图，分别代表是否吸烟、体力活动水平、胰岛素水平，方格中左侧直条与右侧直条分别代表病例组与对照组。
图3 是否吸烟、是否饮茶及体力活动水平分类图
表8 环境因素与肺功能下降的MDR模型
运用1:1匹配的回归模型对最优交互模型进行联合作用和相乘交互作用分析，在本次分析中，我们将中度与重度体力活动水平视为一组，轻度体力活动水平为另一组。结果表明，与体力活动水平(中度、重度)且非吸烟的人群相比，中重度体力活动水平且吸烟的人群发生肺功能下降的危险性增加(OR=1.85，95%CI：1.61～2.33)。调整其他因素之后，其结果依旧存在统计学差异。而在轻度体力活动水平组中，吸烟人群与非吸烟的人群相比，发生肺功能下降的危险性亦明显增加(OR=1.60，95%CI：1.21～1.96), (OR=2.46，95%CI：1.56～3.63)。经相乘交互作用分析，体力活动水平与吸烟之间存在相乘交互作用(OR=2.42，95%CI：1.60～3.82)。
在胰岛素水平与吸烟组中，经联合作用和相乘交互作用分析发现，与胰岛素水平正常且不吸烟人群相比，胰岛素水平正常但吸烟的人群发生肺功能下降的危险性明显增加，同时胰岛素水平异常且不吸烟与胰岛素水平异常且吸烟人群的结果均具有统计学意义，调整其他因素之后，其OR值分别为(OR=1.81，95%CI：1.54～1.96)，(OR=3.09，95%CI：2.88～4.01)。经相乘交互作用分析，胰岛素水平与是否吸烟之间存在相乘交互作用(OR=2.77，95%CI：1.23～5.24)(见表9)。
本研究是采用巢式病例对照研究的方法来分析宁夏部分农村地区人群肺功能改变的流行病学特征及肺功能下降的影响因素。本研究严格按照人口学信息进行匹配，故使得效应估计时的选择偏倚有所降低，且具有良好的可比性，同时在统计效率和检验效率方面，均高于传统的病例对照研究[15]。
目前，有关人群肺功能下降方面的研究，宁夏地区涉及较少。国外部分研究表明，年龄在20～40岁的健康人群中，将肥胖患者与正常体重人群相比较，FVC和FEV1明显降低，同时，将重度肥胖患者减肥前与减肥后进行比较，发现FVC和FEV1指标明显提升[16-17]。本研究采用多因素Logistics回归分析发现，病例组腹型肥胖人群与正常人群相比发生肺功能下降的危险性增加，这可能是由于肥胖者脂肪过多，沉积在膈肌、胸腔和腹腔内，使肺和胸壁的顺应性下降，从而增加了气道阻力，而肌肉内脂肪含量增加，妨碍了呼吸深度，使得呼吸肌的工作能力下降，进而又影响到呼吸频率。但肥胖与肺功能之间的具体作用机理仍需要进一步实验研究。
同时，本研究还发现在了饮茶是肺功能下降的保护因素，许多流行病学和临床研究已经揭示了茶的几种生理作用，这些作用可能与促进健康和预防或治疗一些慢性疾病有关[18-19]。然而这与国外某些研究相矛盾[20]，可能是因为在饮茶的频率和时间上存在混淆，以及与饮茶者相关的社会经济和生活方式存在显著差异。此外，考虑到茶的种类和调制方法不同，对多酚的含量和浓度有着显著影响[21]。胰岛素水平作为2型糖尿病和糖耐量异常的公认致病因素之一，但其与肺功能之间的关联研究较少，本研究结果表明，胰岛素水平是肺功能下降的独立保护性因素，最近一项基于人群随机样本的研究发现，胰岛素水平增加会维持气道的稳定性，使得细支气管表面的活性物质分泌增多，从而有效的避免肺功能下降[22]，这与本研究的结果一致。在日后的调查研究中，我们需要更多的流行病学调查和临床试验来验证我们的结果。
本研究进一步采用MDR模型探讨环境因素与肺功能下降的交互作用及其关联性大小。2001年Ritchie等[23]首次提出一种非参数、无需遗传模式假定的分析方法，适用于病例对照研究设计，即MDR，用来分析与疾病相关的易感基因间的交互作用。其本质是组合划分方法的延伸，采用数据降维的策略，来解决样本量有限的条件下，高维数据间交互作用的分析等问题[24]。查阅文献之后纳入相关变量进行分析，第三阶因子模型训练样本准确率为0.7550；
验证样本准确率为0.7468；
交叉验证的一致性为9/10；
该组合提供了最高验证样本准确度和交叉验证一致性，且具有统计学意义(P<0.001)。这就表明吸烟、体力活动水平与胰岛素水平之间存在交互作用，这些因素可能协同增强了肺功能下降的危险性。值得注意的是，本研究的Logistics回归分析与MDR分析结果并不一致，这是因为Logistics回归能很好地分析主效应，但在高阶交互作用的分析中存在一定的局限性；
MDR在分析交互作用时具良好的检验效能，但无法准备估计主效应[25]。因此推测，两种分析方法各自的特点与适用范围是造成上述结果的原因[26]。
综上所述，本次研究发现腰围和腹型肥胖会增加肺功能下降的危险性，适当进行体育锻炼，将体重维持在正常水平，可以有效的减少呼吸系统负担，从而降低肺部相关疾病的发生。另外，研究结果显示胰岛素水平与饮茶均对肺功能下降有保护作用，但饮茶对肺功能下降的保护机理目前并不是十分明确，由于本研究为回顾性研究，仍需要前瞻性研究及更深入的机制研究验证本研究结论。
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