栀子苷及其苷元京尼平的抗抑郁作用及其潜在分子机制*
时间：2023-01-20 16:30:18 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
陈光辉， 陈 强， 张玲莉， 周本宏△
（1武汉大学人民医院药学部，湖北 武汉 430060；
2华中科技大学同济医学院附属梨园医院药剂科，湖北 武汉 430071）
抑郁症是一种基因与环境交互影响的重大精神疾病，以显著而持久心境障碍为主要临床特征，主要累及青壮年人群（20～45 岁）。随着现代社会生活节奏的加快和竞争压力的增加，其发病率越来越高。2018 年世界卫生组织资料显示，抑郁症是世界范围内最常见的致残原因，目前有超过3 亿人患有抑郁症［1］；
2019 年，Huang 等［2］的研究显示，我国抑郁症的终生患病率为6.8%。抑郁症是一种多病因、异质性的复杂精神疾病，与其他许多慢性躯体疾病相比，其病因和病理生理机制的研究仍处于初级阶段。目前，抑郁症发病机制学说众多，临床与基础研究发现脑内单胺类神经递质失衡、下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能紊乱、神经发生障碍及免疫调节紊乱等与抑郁症发生密切相关［3-4］。基于这些假说，国内外学者构建了一系列的抑郁症动物模型，来模拟抑郁症的发生，并研究其致病机制。其中常见的模型有慢性温和应激（chronic mild stress，CMS）模型、皮质酮诱导的HPA 轴紊乱抑郁模型和脂多糖诱导的急性炎症抑郁模型等［5-8］。这些脑内分子异常学说和动物模型为抑郁症防治提供了一定的理论基础，但仅反映抑郁症发生的某一方面原因。基于这些学说和模型开发的抗抑郁药物也仅能使部分患者受益，比如根据经典神经递质失衡学说而开展的抗抑郁治疗仅能使40%病人症状缓解。因此，寻找新的抗抑郁药物迫在眉睫。
栀子别名山栀子、黄栀子，为茜草科植物栀子的干燥成熟果实，具有泻火除烦、清热利尿、凉血解毒之功效。栀子被广泛应用于各种抗抑郁中药方剂中，包括栀子厚朴汤、越鞠丸等［9-10］。持续3周栀子厚朴汤干预显著提高抑郁模型大鼠蔗糖偏好试验（sucrose preference test，SPT）中的糖水偏好率，缩短其强迫游泳试验（forced swimming test，FST）中的静止时间［11］。反复给予越鞠丸成功减轻了习得性无助抑郁模型小鼠的抑郁样症状［12］。另外，栀子籽也具有抗抑郁的特性。研究提示，用超临界流体萃取的栀子油可显著逆转抑郁小鼠悬尾试验（tail suspension test，TST）和FST中的绝望行为［13］。栀子的活性成分众多，其中含量最多的是栀子苷及其苷元京尼平（栀子苷经β-葡萄糖苷酶水解后的产物为京尼平），二者均具有抗抑郁作用。本综述主要对栀子苷和京尼平的抗抑郁作用及其潜在分子机制进行简要总结。
2.1 栀子苷的抗抑郁作用 研究证实，灌胃给予大鼠含栀子苷的治郁颗粒剂后，在外周组织（包括肝脏、肾脏和心脏等）和中枢脑组织（包括海马、前额叶和下丘脑等）都可以检测到栀子苷的存在［9，14］。这提示栀子苷可以透过血脑屏障，为其抗抑郁作用的发挥提供了理论支撑。本综述将报道栀子苷抗抑郁作用的文献按模型类型分为CMS 模型、脂多糖诱导的急性炎症抑郁模型和糖尿病并发抑郁模型等。
2.1.1 CMS 抑郁模型 CMS 是一个经典的抑郁动物模型，其造模方法为给予3～12 周的慢性应激，然后采用行为学试验，包括SPT、FST、TST 和旷场试验（open-field test，OPT）等评价抑郁表型。它很好地模拟了现实生活中抑郁症的发病过程。栀子苷给药干预可以在造模前、造模过程中和造模成功后。（1）在抑郁模型构建成功后，灌胃给予栀子苷进行干预，有显著的抗抑郁效果。如连续8 周或6 周CMS 构建小鼠抑郁模型后，连续14 d 灌胃给予栀子苷（10 或50 mg·kg-1·d-1）可以逆转小鼠抑郁样行为（包括 SPT、OPT、TST 和 FST）［15-16］。给予 6 周或 3 周 CMS 构建抑郁动物模型后，分别灌胃给予3 周或2 周栀子苷（10或40 mg·kg-1·d-1）可以逆转抑郁动物的抑郁样行为（包括SPT、OPT、TST和FST）［17-18］。（2）部分研究提示，在抑郁造模过程中灌胃给予栀子苷同样也有显著的抗抑郁疗效。给予6 周CMS，同时灌胃栀子苷（25、50 或100 mg·kg-1·d-1）或在第5、6 周灌胃栀子苷（30、60 和 90 mg·kg-1·d-1）可减少抑郁动物的抑郁样行为（包括 SPT、OPT、TST 和 FST）［19-20］。连续 5 周的 CMS构建抑郁大鼠模型，在第4、5 周灌胃给予五乙酰栀子苷（40 或 80 mg·kg-1·d-1）可逆转 CMS 抑郁大鼠的抑郁样行为（包括 SPT、OPT 和 FST）［21］。连续 3 周的CMS 构建抑郁大鼠模型，在第2、3 周灌胃给予栀子苷（25、50或100 mg·kg-1·d-1）或五乙酰栀子苷（25、50或100 mg·kg-1·d-1）可逆转CMS抑郁大鼠的抑郁样行为（包括SPT、OPT和FST）［22-23］。
2.1.2 其它抑郁模型（包括脂多糖诱导的急性炎症抑郁模型和糖尿病并发抑郁模型） （1）基于抑郁症的炎症学说，大量学者采用脂多糖诱导的急性炎症抑郁模型来模拟抑郁症的发生。在脂多糖诱导的急性抑郁小鼠模型，造模前连续7 d 腹腔注射栀子苷（10 或 40 mg·kg-1·d-1）或连续 10 d 腹腔注射栀子苷（100 mg·kg-1·d-1）可逆转小鼠抑郁和焦虑样行为（包括SPT、OPT、TST和FST）［24-25］。（2）糖尿病患者常常会发生抑郁症，栀子苷在这类抑郁表型中也发挥了重要作用。腹腔注射栀子苷（100 mg/kg）可减少糖尿病小鼠的抑郁样行为（包括SPT、OPT 和FST）［26］。在糖尿病小鼠抑郁模型，造模后灌胃给予栀子苷（50 和100 mg/kg）21 d 可逆转小鼠的抑郁样行为（包括OPT和 FST）［27］。（3）在 30 d 束缚小鼠抑郁模型，于第 15 天开始灌胃给予15 天栀子苷（100 mg/kg）可逆转小鼠的抑郁样行为（包括SPT、OPT、TST 和FST）［28］。（4）在4周皮质酮诱导抑郁模型，造模后灌胃单剂量栀子苷（44 mg·kg-1·d-1）可逆转抑郁小鼠的抑郁样行为（TST和FST）［29］。（5）与一些抗抑郁药（氟西汀和盐酸地昔帕明）效果类似，腹腔注射栀子苷（10 mg·kg-1·d-1）可缩短小鼠在FST和TST中的不动时间［30］。
2.2 栀子苷抗抑郁的潜在分子机制 目前，学术界比较公认的抑郁症发病学说有如下几种：单胺类神经递质学说、HPA 轴紊乱学说、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）学说和炎症学说。对于栀子苷和京尼平抗抑郁作用的具体分子机制，主要根据这4个学说进行简述。
2.2.1 炎症学说 基于抑郁症的炎症学说，大量学者采用脂多糖诱导的急性炎症抑郁模型来模拟抑郁症的发生，进一步探讨其致病机制。在牛乳腺上皮细胞中，栀子苷具有抗菌和抗炎活性［31］。在脂多糖诱导的急性抑郁小鼠模型中，栀子苷治疗调节小胶质细胞向抗炎表型M2的极化，抑制炎性细胞因子的产生，其机制可能是栀子苷通过调节布鲁顿酪氨酸激酶/Janus 激酶/信号转导及转录激活因子1（Bruton tyrosine kinase/Janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 1，BTK/JAK2/STAT1）信号通路产生抗抑郁作用［24-25］。在CMS 诱导的抑郁大鼠模型中，栀子苷可抑制海马和血清炎症因子（包括白细胞介素1β、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α）的产生，其分子机制为栀子苷可以逆转抑郁大鼠海马BTK/Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）/核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路活化［17］。
2.2.1 BDNF 学说 在CMS 小鼠抑郁模型中，栀子苷通过调控海马BDNF/原肌球蛋白相关激酶B（tropomyosin-related kinase B，TrkB）信号通路发挥抗抑郁作用［17］。在皮质酮诱导抑郁小鼠模型成功后，单剂量栀子苷通过抑制海马钙/钙调蛋白依赖性蛋白 激 酶 II（Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II，CaMKII）磷酸化，增强哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/真核生物翻译起始因子4E 结合蛋白1（eukaryotic translation initiation factor 4E-binding protein 1，4EBP1）/磷 酸 化p70S6 激酶（p70S6 kinase，p70S6K）/BDNF 信号产生快速的抗抑郁作用［29］。另外，在糖尿病并发抑郁模型中，栀子苷通过上调海马BDNF 表达发挥抗抑郁作用［27］。
2.2.3 HPA 轴紊乱学说 在CMS 构建的抑郁大鼠模型中，栀子苷或五乙酰栀子苷治疗可逆转CMS 抑郁大鼠的抑郁样行为和HPA 轴功能抑制，其具体机制为影响血清皮质酮水平、肾上腺指数、海马糖皮质激素受体及下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素的表达［18，21-23］。
2.2.4 其它 腹腔注射栀子苷通过调节环磷酸腺苷反应元件结合蛋白促进神经发生，从而减少糖尿病小鼠的抑郁样行为［26］。在CMS构建的小鼠抑郁模型，造模后栀子苷干预可通过下调miR-298-5p 和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶1 发挥抗抑郁作用［15］，也可逆转 CMS 介导的 Six3os1 上调，通过 miR-511-3p/锌指蛋白1/丝苏氨酸蛋白激酶轴影响小鼠的氧化应激，从而减少其抑郁样行为［19］。另外，在束缚抑郁模型中，栀子苷的抗抑郁作用可能与其调节胰高血糖素样肽1 受体（glucagon-like peptide 1 receptor，GLP-1R）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/AKT）信号通路密切相关［28］。
3.1 京尼平的抗抑郁作用 在连续4 周CMS 构建的抑郁大鼠模型，于第3、4周或第4周灌胃给予京尼平（25、50 或 100 mg·kg-1·d-1）14 d 或 7 d 可逆转 CMS诱导的抑郁样行为（包括提高糖水消耗量、增加旷场穿格数和站立数）［32-35］。在孕期应激40 d 抑郁模型，造模后灌胃给予25 mg/kg 的京尼平就能发挥抗抑郁作用（TST 和 FST）［36］。在LPS 诱导的小鼠抑郁模型，造模前灌胃1 d的京尼平（10 mg/kg）就可以发挥抗抑郁作用（FST）［37］。在行为绝望小鼠抑郁模型，腹腔注射 14 d 京尼平（50、100 和 200 mg·kg-1·d-1）可逆转小鼠的抑郁样行为（TST和FST）［38］。
3.2 京尼平抗抑郁的潜在分子机制 CMS 抑郁模型大鼠海马、肝脏、血清和尿液核磁共振代谢组学研究发现，京尼平的抗抑郁作用是通过影响甘氨酸、N-乙酰天门冬氨酸、肌醇、乳酸和脂质等生物标志物的水平来实现的［32，34-35］。京尼平影响 CMS 抑郁模型大鼠海马5-羟色胺受体和BDNF的表达，从而发挥抗抑郁作用［33］。京尼平通过抑制DNA 甲基转移酶1 使产前应激诱导的抑郁样行为正常化［36］。在脂多糖诱导的抑郁模型中，京尼平通过抑制下丘脑室旁核和杏仁核中央核的神经激活和炎症反应，减少其抑郁样行为［37］。京尼平调节海马中的去甲肾上腺素和5-羟色胺水平，从而改善抑郁小鼠的行为绝望状况［38］。
已有研究对栀子豉汤和栀子的几种活性成分的抗抑郁作用进行了简要概述［39-40］，但其对栀子苷抗抑郁作用的总结太过宽泛，没有明确具体活性成分在抑郁症发病中的作用，且纳入文献较少，分别只有6篇和12 篇。本研究纳入2010 至2022 年栀子苷和京尼平抗抑郁文献23 篇（表1），全面归纳其抗抑郁作用及潜在的分子机制。我们发现这些研究也有不足之处：（1）目前的文献大多基于动物层面的研究，缺乏细胞和临床层面的验证；
（2）栀子苷的给药时间、给药剂量和给药方式等各不相同，没有较为统一的标准；
（3）抑郁模型的选择也不尽一致，这限制了栀子苷抗抑郁作用的说服力。因此，后期研究应尽量统一标准，在经典抑郁假说和通路上验证栀子苷的抗抑郁作用，必要时结合细胞和人体试验，充分证实其抗抑郁作用。
表1 栀子苷及其苷元京尼平的抗抑郁作用Table 1. Antidepressant effects of geniposide and its aglycone genipine
目前临床上常用的抗抑郁药主要有3 种：（1）单胺氧化酶抑制剂，通过抑制单胺氧化酶活性，使单胺递质降解减少，突触间隙有效递质水平上升而发挥抗抑郁作用，包括苯乙肼和吗氯贝胺片等；
（2）三环类抗抑郁药，由于较单胺氧化酶抑制剂的副作用少而成为治疗抑郁症的首选药物，通过抑制单胺递质摄取，使突触部位递质水平上升而发挥抗抑郁作用，包括丙咪嗪和氯丙咪嗪等；
（3）5-羟色胺摄取抑制剂，通过强效高选择性抑制5-羟色胺摄取而发挥抗抑郁作用，包括氟西汀和帕罗西汀等。但这些药物往往会给病人带来较多的副作用，如消化不良、视力模糊和自杀倾向等。因此，寻找安全有效的抗抑郁药物（如传统中药栀子提取物栀子苷和京尼平）将是未来研究的一个重要方向。
