双酚A对卵巢功能的影响研究进展
时间：2023-01-15 08:00:10 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
谷旭照，沈豪飞，高敏，张学红
(兰州大学第一临床医学院 兰州大学第一医院，兰州 730000)
内分泌干扰物(EDCs)对生殖健康的危害，是全球关注的问题。现有证据表明，接触这些EDCs可能会带来健康风险。早期暴露于EDCs可能会在成年期诱发疾病，甚至可能影响其子代。双酚A(BPA)是最常见的EDCs之一，多年来一直用于聚碳酸酯塑料和环氧树脂的制造，是最常用和生产的化合物之一。近年来，关于BPA危害女性生殖健康的报道越来越多，也提醒在辅助生殖技术(ART)治疗中，需要关注BPA的影响并将其导致的不良影响降到最低。本文通过综述BPA对卵巢功能的影响，旨在为加强BPA风险管理和保障女性生殖健康提供指导和帮助。
2012年，世界卫生组织将EDCs定义为“干扰正常激素作用的化学品或化学混合物”。一般来说，EDCs分为两类：一类是自然的EDCs，如天然食品中的植物雌激素、染料木素和香甲酚；
另一类是合成EDCs。合成EDCs可进一步分为以下几类：工业合成化学品及其副产品中的二恶英、多溴联苯和多氯联苯；
塑料中的BPA和邻苯二甲酸酯；
农药中的甲氧氯和二氯二苯三氯乙烷；
杀菌剂中的长春唑啉，某些药剂中的己烯雌酚[1]。
多数EDCs来源于产品生产过程、环境污染和农药，也有少部分存在于植物中。人类常通过呼吸道、消化道和皮肤黏膜接触EDCs，并在人体中蓄积[2]。EDCs的作用是模拟天然激素发挥激动或拮抗作用，从而影响神经、免疫和生殖功能，甚至通过胎盘影响胎儿的发育，并影响到儿童认知能力[3]。目前相关研究已从分子生物学领域证明了多种EDCs会干扰靶细胞的细胞周期、凋亡途径和遗传调控[4]。
BPA被用于制造聚碳酸酯塑料和环氧树脂，是目前研究最广泛的EDCs之一。据报道，92.6%的美国普通人群的尿液样本中含有BPA，而91%的加拿大人的尿液样本中检测到了BPA[5]。在羊水、胎盘和脐带组织以及胎儿血清中也证实了这种化合物的存在[6]。在妊娠和哺乳期间，孕妇通过胎盘和母乳传递BPA给发育中的胎儿或儿童[7]。BPA的分子结构与雌激素相似，能模拟雌激素的作用，干扰机体内分泌系统的合成、分泌、代谢等，产生生物学效应，甚至毒性反应[8]。越来越多的研究表明，BPA会对女性生殖系统产生不良作用，其机制复杂，可以通过不同的受体发挥作用，从而影响卵巢功能和妊娠结局。
卵巢是一个动态的器官，它有别于人类其他组织，在结构和功能方面经历着许多巨大的变化。卵泡作为卵巢最主要的内分泌及生殖的结构，其质量及数量决定了女性的生育潜能及生殖年限。人类和动物研究表明，BPA暴露能够干扰卵母细胞的发生过程，影响卵巢功能，如类固醇生成和月经周期，进而降低生育能力。同时，BPA被证明具有转基因效应，可能会对后代产生影响。
1.BPA影响卵泡形成，阻碍卵泡的生长发育：卵泡由一个卵母细胞和周围的多个卵泡细胞组成，这些细胞之间相互作用相互协调，形成高度整合的整体，分泌性激素及蛋白因子并调节卵母细胞的生长发育。卵泡发育是一个连续变化的过程，大致经过始基卵泡、初级卵泡、次级卵泡和成熟卵泡四个阶段；
当卵泡包含数层颗粒细胞，具有清晰核的卵母细胞、窦腔和卵泡膜层时，则计为窦卵泡。
研究发现BPA可能通过增加卵母细胞特异性基因Sohlh2、Nobox、Lhx8和FIGLA的表达而削弱卵泡发生[9]。动物实验表明，产后21 d大鼠在暴露BPA后，可减少初级卵泡数量，而在围产期暴露可减少窦卵泡的募集[10-11]。另有研究显示，BPA可促进小鼠始基卵泡向初级卵泡的转变进而加速卵泡池的耗竭，并通过异常纺锤体组装抑制减数分裂I期[12]。组织学研究结果表明，腹腔注射BPA及其替代物不仅减少雌性小鼠窦卵泡和黄体数量，而且增加闭锁卵泡和囊性卵泡的数量[13]。不孕女性尿液中的BPA浓度与窦卵泡数呈负相关[14]，这表明BPA与卵泡发育息息相关。此外，BPA的暴露还会破坏颗粒细胞的正常功能，并通过激活AMPK/mTOR/ULK1信号通路与凋亡前信号诱导颗粒细胞自噬[15]和抑制卵泡生长[16]。
2.BPA影响卵母细胞发育，使卵母细胞质量恶化：BPA在影响卵泡发育的同时，也会对卵母细胞质量产生不良作用。卵母细胞不同于其他体细胞，它具有多向分化的潜能同时又有高度特异性，可经历有丝分裂及减数分裂并受精形成新的个体。妊娠早期暴露于BPA可能对减数分裂产生不利影响，从而干扰卵母细胞的发育。有研究显示，BPA暴露可能会影响减数分裂相关基因的表达，在给予小鼠产前低剂量BPA后，检测到特定减数分裂基因Dmc1、Stra8、Scp3和Rec8的mRNA表达下调，卵母细胞减数分裂进程抑制，始基卵泡数减少[17]。同时，BPA还可以通过阻断卵母细胞Lhx8基因CpG位点的去甲基化来干扰卵泡发育的正常过程[13]。而Liu等[18]的研究数据表明，BPA通过降低小鼠卵巢和卵母细胞中HDAC7的表达，增加了H3K9和H4K16的乙酰化，从而降低卵母细胞质量。Ijaz等[13]的研究发现BPA暴露下的大鼠卵巢发生不良形态和组织病理变化，卵巢组织严重恶化，畸形、不成熟、闭锁卵母细胞增多，这些证据从形态学上支持了BPA暴露对卵母细胞发育的不利影响。目前对卵母细胞成熟障碍机制的了解来自于动物基因敲除模型或使用抑制剂、激动剂的动物模型，尽管这些动物模型为了解卵母细胞成熟障碍的信号传导机制提供了深入认识，但这些信号传导机制是否在人类同样适用仍待进一步研究。
3.BPA影响类固醇生成，并具有剂量效应和时空影响：卵巢是一个动态的生殖内分泌器官，负责产生卵泡并提供女性生育能力和生活质量所需的性激素。雌激素、孕激素以及雄激素均属于甾体激素，具有脂溶性。BPA对卵巢甾体激素生成具有非单调的剂量效应。例如，低浓度BPA可促进甾体基因表达，而高浓度BPA可抑制甾体基因表达[19]。BPA暴露时间也会影响类固醇的生成，短期BPA暴露导致雌二醇和睾酮水平显著增加，而长期接触导致其显著减少[20]。这表明BPA对卵巢激素生成存在时空影响，且这与BPA影响类固醇生成相关芳香酶的过度表达有关[21]。为了进一步探究影响机制，Song等[22]构建了缺乏雌激素产生和信号传导的斑马鱼突变体，发现暴露于BPA可以挽救突变体的全男性表型，这说明BPA能模拟雌激素对斑马鱼卵巢分化的影响。同时，BPA暴露会导致人卵巢颗粒细胞中的类固醇激素合成紊乱，这可能导致激素合成中基因表达的降低和FSHR/GS/AC信号通路的抑制[23]。Eldefrawy等[24]对差异表达基因进行RNA测序和随后的通路富集分析发现，促性腺激素释放激素受体通路是BPA处理后上调和下调基因共同的靶点。
4.BPA降低子代小鼠的卵巢功能：发育阶段持续低剂量BPA暴露对子代小鼠卵巢功能具有影响。研究表明暴露于BPA可使子代的生育能力降低，同时性激素水平与BPA均存在非单调剂量-效应关系[25]。BPA上调了子代小鼠caspase-7、caspase-9、bax的相对表达量，并且抑制了bcl-2的表达水平[26]。另一项研究发现将妊娠期小鼠暴露于BPA后，子代小鼠卵巢窦前卵泡数量减少[27]。
BPA对性激素的产生也具有影响。研究发现BPA暴露会降低子代小鼠细胞色素P450芳香化酶mRNA水平及雌二醇水平，还发现BPA暴露能降低F2代小鼠睾酮水平，改变F2代小鼠细胞色素P450芳香化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶1、激素急性调节蛋白mRNA表达[28]。
5.BPA通过增强氧化应激降低卵巢功能：活性氧(reactive oxygen species，ROS)如过氧化氢、超氧化物和羟基自由基是天然氧代谢过程中的副产物，可诱发细胞损伤和死亡，从而导致多种疾病。当ROS过度产生，或缺乏抗氧化剂等身体清除能力不足时，会发生氧化应激。氧化应激与BPA引起的卵巢毒性有关。在目前的研究中，BPA暴露后斑马鱼的卵巢功能与氧化还原平衡和炎症信号相关，BPA暴露30 d可促进卵巢ROS/RNS合成、脂质过氧化，但降低过氧化氢酶活性，应激反应升高；
同时，BPA可促进卵巢p38、 MAPK、NF-kB磷酸化(激活)、诱导型一氧化氮合酶(Nos2a)和促炎细胞因子(TNF-a和IL-1b)表达的急剧增加，这些都是炎症反应的可靠标志物，与闭锁卵泡数量增加相一致[29]。
总的来说，氧化应激介导的炎症反应可以影响BPA暴露下生物体的卵巢功能。其机制可能与激活Keap1和抑制Nrf2信号通路(Nrf2、NQO1和HO-1)破坏卵巢氧化还原稳态有关[30]。目前的数据表明，低剂量的BPA暴露可加速谷胱甘肽循环和清除ROS，创造一个相对还原的细胞内环境；
而高剂量BPA明显诱导氧化应激[31]。Banerjee等[32]研究发现，BPA暴露可导致一氧化氮、脂质过氧化、促炎细胞因子升高，过氧化氢酶表达降低。Bilgi等[33]的研究表明，高剂量的BPA对卵巢有毒性影响，而高剂量BPA+维生素C +维生素E组中凋亡细胞数量减少，这一事实表明这些维生素对BPA造成的卵巢损伤可能具有保护作用。另有研究表明，褪黑素通过清除ROS、增强抗氧化酶活性以及通过在转录和翻译水平上使p53、PUMA和Drp-1表达正常化来显著减弱BPA诱导的毒性作用[34]。
虽然多项研究表明BPA可以通过影响卵巢功能与卵母细胞质量来影响妊娠结局，但这一结论仍然存在争议。Bloom等[35]研究发现血清BPA浓度与卵母细胞数量之间没有相关性，但其他研究表明尿液中BPA浓度与促排卵周期获得的卵母细胞总数呈负相关[36]。Ehrlich等[37]检测了237个IVF周期的女性尿液中BPA的暴露水平，结果提示BPA浓度与获卵数、卵母细胞的成熟和正常受精率呈负相关。还有研究发现，随着尿BPA浓度的升高，卵母细胞成熟率和胚胎植入率显著下降[14]。但也有研究认为尿液中BPA浓度与促排卵结局及妊娠结局之间没有相关性[38]；
沈娟[39]研究发现尿液中BPA 浓度与临床妊娠、流产及活产率无相关性。不同的临床队列研究结果截然不同，提示我们还需进一步规范化开展有关BPA暴露与临床结局相关性的大样本研究。
基于人类和动物研究，本文综述了BPA暴露对卵泡形成、卵母细胞发育和类固醇生成的影响。多项研究也观察到BPA对类固醇生成和卵泡生成具有跨代作用。BPA暴露会影响早期卵巢发育，并降低女性的生育能力。BPA的研究不仅应关注剂量效应，还应关注时间效应。这提醒我们需要考虑并制定新的策略来对日常BPA暴露进行风险评估。总之，BPA已经被证明对女性生殖有显著的不良影响，加强BPA风险管理对于保障女性生殖健康具有重要的科学意义和社会意义。
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