原发性肾滑膜肉瘤的临床病理特征及预后分析
时间：2022-12-08 17:10:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
罗文坚，张 婷，张 瑜，韩 灵，崔林刚，魏寅生，李 腾，杨治立，韩彦通，孟庆军
(郑州大学第一附属医院：1.泌尿外科;2.外科重症监护室，河南郑州 450052)
滑膜肉瘤(synovial sarcomas，SSs)是一种起源于间叶组织的具有高侵袭性的恶性肿瘤，约占软组织肉瘤的8%～10%[1-2]。SSs主要发生于青少年或年轻成人的四肢和近端大关节，少见于头颈部、心脏、十二指肠、胸膜、肺、纵隔、腹壁、前列腺、肾脏等[1,3-4]。原发性肾滑膜肉瘤(primary renal synovial sarcoma，PRSS)是一种极为罕见且预后不良的恶性肿瘤，文献报道其死亡率约为29.0%，复发率约为39.8%[5]。ARGANI等[6]于1999年首次报道了PRSS，至今报道的病例数仅百余例，且多为个案报道，缺乏大样本的单中心研究。目前国内外缺乏明确的PRSS诊疗指南，且极少有研究PRSS的预后及其影响因素的文献报道。我们回顾性分析19例PRSS的临床病理资料，根据随访结果对预后及影响因素进行分析。
1.1 一般资料检索本院2012年2月-2021年2月的病理数据库，回顾性分析经病理检查、免疫组化及基因检测确诊的19例PRSS患者资料。其中男性11例、女性8例。年龄16～53岁，平均(35.4±11.2)岁。首发症状多为无痛性肉眼血尿、腰腹部疼痛、腹胀、腹部隆起。肿瘤最大径3.7～18.0 cm，平均(8.7±4.1)cm。5例(26.3%)确诊时已有局部淋巴结转移，6例(31.6%)在确诊时已有远处转移。1例合并肾静脉癌栓，2例合并肾静脉及下腔静脉癌栓，患者一般临床资料详见表1。19例均行全腹部平扫加增强计算机断层扫描(computed tomography，CT)或CT尿路造影(CT urography，CTU)检查，肿瘤表现为边界不清的类圆形、囊实性混杂密度软组织团块影，其内偶可见钙化影；
增强后呈不均匀强化，实性部分呈不均匀轻度强化，强化程度低于肾实质，囊性低密度区无强化。平均平扫CT值为30 Hu，平均增强CT值为45 Hu(图1)。
A：病例16的CT平扫图像;B：病例16的CT增强图像。
表1 19例PRSS患者临床特征及随访情况
1.2 随访方法通过查阅住院或门诊病历及电话随访等方式对患者进行随访。随访开始日期为病理确诊日期，术后每3个月随访1次，随访内容包括体格检查、血液生化检查、胸加全腹部增强CT或磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)等。随访终点为患者死亡、失访或最后1次随访结束，结局事件为PRSS复发转移或死亡，截止时间为2021年12月31日。
2.1 治疗结果19例患者中有17例(89.5%)接受手术治疗，且手术均顺利完成，平均手术时间为(175.8±122.7)min，平均估计术中出血量为(230.3±241.6)mL，所有患者手术切缘均阴性，其中15例(78.9%)行根治性肾切除术，2例(10.5%)行肾部分切除术。另2例行肾穿刺活检术，其中1例采用“异环磷酰胺+阿霉素”方案化疗，另1例采用“阿霉素+达卡巴嗪”方案化疗以及姑息性放射治疗。术后辅助治疗：15例根治性肾切除术后患者中10例选择以异环磷酰胺为基础的化疗；
其中1例辅以放射治疗，1例在出现腹腔转移后行腹腔转移灶射频消融术及阿帕替尼靶向治疗，另1例出现肝转移后行转移灶射频消融术加放射性粒子植入术并给予安罗替尼靶向治疗。余5例根治性肾切除术患者及2例肾部分切除术患者术后未行任何辅助治疗。
2.2 病理结果镜下见肿瘤细胞主要由梭形细胞、短梭形细胞或卵圆形细胞构成，胞质少，细胞核呈卵圆形，核仁不明显，易见核分裂象。肿瘤细胞呈束状、片状交错排列。局部可见腺腔样结构，并可见柱状上皮被覆。囊性区可见多形细胞，胞质呈嗜酸性，部分患者可见上皮样分化。其中以梭形细胞为主的单相型16例，以上皮和间叶双向分化的双相型2例，差分化型1例。Ki-67阳性指数5%～80%。免疫组化阳性标记物：EMA(18/18)、Vimentin(14/14)、CD99(15/15)、Bcl-2(15/16)、TLE-1(10/10)、CD56(7/7)。阴性标记物：SMA(13/16)、S-100(15/16)、CK(15/17)、CD34(13/18)、Desmin(14/14)、Syn(4/6)、Pax-8(6/7)、CD117(3/6)、STAT-6(10/10)、Myogenin(6/6)、CK7(3/4)、MyoD1(6/6)、WT-1(4/5)、HMB45(4/4)、CK8/18(4/4)、MelanA(3/3)、FLI-1(4/6)、Des(3/3)、SOX-10(5/5)、ERG(2/3)。荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization，FISH)结果显示19例均可见SYT-SSX基因融合(图2)。
图2 PRSS患者FISH可见SYT-SSX基因融合
2.3 随访结果19例患者术后均获得随访，随访时间5～53个月，平均(36.0±4.5)个月(图3A)。12例出现不同程度的病情进展，中位无复发生存期(relapse free survival, RFS)为4.4个月，平均(19.8±5.1)个月(图3B)。其中常见复发转移部位包括术区(3/12)、腹盆腔(6/12)、肝脏(3/12)、肺(5/12)、骨(5/12)、腹壁(2/12)、腹膜后(2/12)、淋巴结(2/12)、纵隔(1/12)等。8例死于肿瘤进展，其中2例未行手术者分别于确诊后5.2个月、8.3个月死于肿瘤多发转移；
另6例行手术治疗者平均于术后17.3个月死于多发转移(P<0.001)。治疗后1、3年总生存率分别为89.5%和52.7%，复发率为63.2%(12/19)，死亡率为42.1%(8/19)。
A：总生存曲线；
B：无复发生存曲线。
2.4 PRSS患者RFS及总生存期(overall survival，OS)的单因素分析结果单因素分析显示：性别、肿瘤最大径、pT分期、淋巴结转移、远处转移、静脉癌栓、是否手术、吸烟史与RFS均显著相关(P<0.05)；
肿瘤最大径、pT分期、远处转移、静脉癌栓、吸烟史与OS均显著相关(P<0.05，表2)。
表2 PRSS患者RFS及OS影响因素单因素分析结果
2.5 PRSS患者RFS及OS的多因素分析结果多因素分析显示：性别(HR=7.112，95%CI：1.183～42.764，P=0.032)和肿瘤最大径(HR=6.737，95%CI：1.186～38.263，P=0.031)是RFS的独立危险因素；
远处转移(HR=6.114，95%CI：1.647～22.700，P=0.007)和吸烟史(HR=4.297，95%CI：1.222～16.455，P=0.033)是OS的独立危险因素。
PRSS好发于青年男性，多见于四肢近端大关节，平均发病年龄为38.6岁，中位年龄为36.2岁，男女比例约1.14∶1[2,5,7]。本研究发现女性患者RFS显著高于男性，其平均RFS分别为27.7个月和10.7个月(P<0.05)。PRSS最常见的临床表现为无痛性肉眼血尿、腰腹部疼痛、腹胀和腹部肿物等[2,5]；
也有表现为腹膜后肿块合并出血或失血性休克的报道[8-9]。其发病隐匿，多数确诊时已处于进展期。
影像学检查有助于PRSS的诊断，但需与临床常见的肾透明细胞癌或非透明细胞肾癌进行鉴别。PRSS平扫CT表现为与肾实质分界不清的形态不规则或类圆形、囊实性、密度不均匀的软组织肿块影，可见钙化影；
增强扫描实性部分呈不均匀轻度强化，密度低于肾实质，囊性部分无强化[10]。多数PRSS肿瘤体积巨大，平均肿瘤最大径为(10.1±4.9)cm[5]；
本组肿瘤最大径3.7～18.0 cm，平均(8.7±4.1)cm。肾透明细胞癌平扫CT多呈类圆形、边界清楚的等、稍低或稍高密度影，伴出血、坏死液化时则呈不均匀密度；
而非透明细胞肾癌多呈密度均匀的等、稍低密度影。肾透明细胞癌的CT增强扫描三期强化程度均明显高于非透明细胞肾癌，前者呈“快进快退”不均匀强化且强化程度高于或接近肾实质，后者呈“渐进性”较均匀的轻度强化且强化程度低于肾实质[11-14]。
PRSS在组织病理学上可分为单相型、双相型和差分化型，三者占比分别为75%、15%和10%[5,7]。大多数PRSS的免疫组化染色对CD99、Bcl-2、Vimentin、TLE-1、CD56阳性，EMA局灶阳性；
而对S-100、SMA、AE1/AE3(CK)、CD34、Desmin、Pax-8、WT-1阴性。另外，本研究显示PRSS对STAT-6、Myogenin、MyoD1、SOX-10、HMB45、CK8/18、MelanA、Des等标志物染色均为阴性。由于肾间叶源性肿瘤同样具有与PRSS类似的免疫表型，需进行鉴别。原始神经外胚叶肿瘤(Primitive neuroecto-dermal tumor,PNET)对神经源性标志物NSE、Syn、CgA染色呈阳性，而对CK、EMA呈阴性。此外，PNET具有特征性的t(11;12)(q24/q22;q12)易位导致的EWS/FLI1基因融合[15]。平滑肌肉瘤对肌源性标志物SMA、Desmin、Caldesmon、Actin染色阳性，而Bcl-2、CK、Myogenin、CD34、S-100阴性[16-17]。脂肪肉瘤表现为特征性的MDM2基因扩增，Vimentin阳性、CDK4阳性，CD34、SMA、S-100、CK、HMB45阴性[17-18]。纤维肉瘤表达SMA、Vimentin，而Bcl-2、S-100、CK56、CK99阴性[19]。中胚层肾瘤表达Vimentin、Actin，不表达EMA。肉瘤样肾细胞癌对CK、EMA等上皮性标志物和Vimentin、Pax-8、CD10阳性，但对CD99、CD56染色阴性[20-21]。
超过90%的PRSS患者可有t(X; 18)(p11.2; q11.2)特异性易位导致的SYT-SSX融合基因形成，最常见的亚型是SYT-SSX2[22]。因此，SYT-SSX融合基因检测是诊断PRSS的金标准。FISH法检测SYT-SSX融合基因是目前临床最常用的，此外还有逆转录聚合酶链反应(reverse transcription poly-merase chain,RT-PCR)、细胞遗传学技术等。据报道[23]，RT-PCR法检测SSs中SYT-SSX融合基因的灵敏度显著高于FISH法。有研究显示[7,24-25]，肿瘤体积大、SYT-SSX1亚型的PRSS患者预后更差。
对于PRSS的治疗，尚无规范的诊疗指南。根治性肾切除术是PRSS首选的治疗方式，无论确诊时是否有转移都建议行该术式[26]。一项大样本回顾性研究显示[27]，原发肿瘤切除不完全是原发性腹膜后肉瘤预后不良的主要影响因素之一。因此，临床中应尽可能避免对该类患者行肾部分切除术，以降低患者肿瘤复发及转移率，延长生存期。应综合患者术前CT、MRI等影像表现考虑，当肿瘤较大且呈囊实性、分界欠清、不规则、密度不均匀的软组织肿块影，增强扫描呈不均匀且低于肾实质的强化时应考虑PRSS的可能。本研究显示，是否手术是PRSS复发转移的影响因素，行手术治疗者的RFS远高于未行手术治疗者，其平均RFS分别为22个月和5个月(P<0.001)。手术患者OS高于未手术者，分别为38.9和14.5个月，但两者的生存率差异无统计学意义(P=0.082)，这可能与未手术患者例数较少有关。
尽管化疗在PRSS治疗中的作用尚未明确，以异环磷酰胺为基础的化疗仍是目前临床最常用的辅助化疗方案。有文献[28]报道，应用异环磷酰胺联合阿霉素行4周期的术前新辅助化疗能明显缩小肿瘤体积约50%。WANG等[29]认为以异环磷酰胺为基础的术后辅助化疗能使PRSS患者有一定的临床获益。本研究发现化疗不能提高PRSS患者的RFS和OS，不能使患者明显受益。相反地，化疗组的RFS和OS均低于未化疗组。这可能与术后辅助化疗者多已有远处转移且为晚期及化疗自身的不良反应有关。
PRSS的预后差，文献报道的复发率为29.6%～39.8%，死亡率为22.2%～29.0%[5,30]。国外一项大样本量的系统回顾显示，PRSS患者的中位RFS为25个月，中位OS为34个月[5]。国内文献报道的平均生存期为25个月[17]。有研究表明，肿瘤大小、分级和解剖位置、确诊年龄、手术切缘阴性和辅助放疗是滑膜肉瘤的关键预后影响因素[2,31]。一项回顾性研究表明，PRSS远处转移者中位OS为6个月，而无转移者的中位OS为37个月[5]。另一项纳入64例PRSS的回顾性研究显示[7]，无转移患者中位RFS为33个月，而远处转移患者的中位OS仅6个月。本研究显示，性别和肿瘤最大径是PRSS患者RFS的独立危险因素，确诊时远处转移和吸烟史是OS的独立危险因素。
本研究仍存在不足之处，该病罕见故样本量小，存在一定的选择偏倚，且本研究为单中心回顾性研究，随访时间较短。尚需多中心、更多病例数的纳入和长期随访以进一步研究化疗、免疫抑制剂和靶向药物在PRSS预后中的作用。
总之，PRSS是一种临床罕见且预后差的肿瘤，初诊时多数已有远处转移。首选的治疗方法是根治性肾切除术，术后复发率高。确诊时远处转移和吸烟史是PRSS预后的独立危险因素。
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