培美曲塞副作用 [培美曲塞或紫杉醇联合铂类药物一线治疗无症状脑转移非小细胞肺腺癌患者的回顾性分析]
时间：2019-04-06 03:17:38 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
【摘要】目的：观察培美曲塞或紫杉醇联合铂类药物一线治疗无症状脑转移的非小细胞肺腺癌患者的疗效。方法：对21例经病理或细胞学诊断为腺癌的无症状脑转移的非小细胞肺癌初治患者进行回顾性分析，其中11例采用培美曲塞联合顺铂或卡铂方案治疗，10例采用紫杉醇联合顺铂或卡铂方案治疗。结果：培美曲塞组与紫杉醇组脑部病灶的客观有效率（ORR）分别为 27.3%和20.0%（P=0.696）；疾病控制率(DCR）分别为 63.6%和50%（P=0.528）。对全身病灶的总体疗效培美曲塞组ORR和DCR均高于紫杉醇组，分别为 36.4%对20.0%（P=0.404）和54.5%对40.0%（P=0.505），但差别均无显著差异。脑部病灶的中位TTP培美曲塞组与紫杉醇组差别无显著差异性，分别为133天（4.4个月）对124天（4.1个月），P=0.760。全身病灶的中位TTP培美曲塞组与紫杉醇组差别无显著差异性，分别为110天（3.7个月）对101天（3.3个月），P=0.795。两组耐受性良好，但紫杉醇组II°-III°血液学毒性较培美曲塞组常见，为34%对10%（P﹤0.05）。结论：对无症状脑转移的非小细胞肺腺癌患者，一线用培美曲塞或紫杉醇联合铂类药物治疗均可控制脑部及全身病灶，培美曲塞的不良反应较紫杉醇轻微。
【关键词】培美曲塞；紫杉醇；无症状脑转移；非小细胞肺癌【中图分类号】R749.053【文献标识码】B【文章编号】1004-5511（2012）06-0038-02 目前肺癌脑转移的治疗方式主要有全脑放疗，立体定向放疗及手术切除治疗等，对无症状脑转移患者可先行全身治疗，本临床观察回顾性观察21例采用培美曲塞或紫杉醇联合卡铂或顺铂方案一线治疗无症状脑转移非小细胞肺癌患者，结果报告如下。
1资料与方法
1.1临床资料： 回顾性观察的21例患者均为2007年1月至2011年7月在中国医学科学院肿瘤医院及广西民族医院住院病人。所有患者均经细胞学或病理确诊为肺腺癌的初治患者，年龄40～72岁，预计生存期≥3个月， ECOG（美国东部肿瘤协作组）体力状况评分：0～2，肺部有可测量或可评估病灶，脑MRI检查提示有脑转移病灶，脑部病灶最大直径≤2cm，周围脑组织无明显水肿表现，患者无神经系统相关症状，均未行过脑部放射治疗；无心脏、肝脏、肾脏等重要器官功能障碍,血常规、肝功能、生化、凝血功能基本正常。患者的一般临床特征。
1.3疗效评价标准:每治疗2个周期对患者进行疗效评价。对治疗前及治疗后的目标病灶进行CT检查（脑部病灶行MRI检查），按RECIST实体瘤疗效评价标准评价疗效，疗效分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）及进展（PD）。毒性反应评定按WHO分级标准。
主要疗效指标为客观有效率（objective response rate， ORR）、疾病控制率(（disease control rate，DCR）,无进展生存期（progression-free survival，PFS）。ORR=CR+PR, DCR=CR+PR+SD。
1.4统计学分析: 采用SPSS17.0统计软件处理数据。采用Kaplan-Meier曲线分析无进展生存期，并用Log-Rang检验。统计检验采用双侧检验，P＜0.05为有统计学意义。
2结果
2.1疗效分析:21例患者均可评价疗效，每位患者完成2-6周期化疗，中位周期数4周期。培美曲塞组：脑部转移病灶疗效：CR0例，PR 3例，SD 4例,PD 4例；总体疗效：CR0例，PR 4例，SD 3例,PD 4例， 其中2例多发脑转移瘤的患者第6周期化疗后复查脑MRI及胸部CT提示脑部及肺部病灶仍继续缩小及稳定，给予单药培美曲塞维持治疗至进展。紫杉醇组：脑部转移病灶疗效：CR0例，PR 2例，SD 4例,PD 4例，总体疗效：CR0例，PR 3例，SD 3例,PD 4例；其中1例患者第6周期化疗后复查脑MRI及胸部CT提示脑部及肺部病灶仍继续缩小及稳定，给予单药紫杉醇维持治疗至进展。两组脑部病灶的疗效比较无统计学差异（见表2）， ORR分别为 27.3%和20.0%（P=0.696）；DCR分别为 63.6%和50%（P=0.528）。培美曲塞组总体疗效的ORR和DCR均高于紫杉醇组，分别为 36.4%对20.0%（P=0.404）和54.5%对40.0%（P=0.505），但差别无显著差异。
2.2耐受性：两组主要的不良反应为骨髓抑制（粒细胞减少及贫血），胃肠道反应（恶心、呕吐），乏力等，但培美曲塞组以I°-II°骨髓抑制为主，紫杉醇多见II-III°骨髓抑制（培美曲塞组对 紫杉醇组为10%对34%，P﹤0.05），无严重过敏反应及静脉血栓形成等严重不良反应，所有不良反应经对症处理均可好转，无一例患者因不良反应而减量或停药。
3讨论
目前肺癌的发病率仍稳居世界和许多国家的癌症首位［1，2］。肺癌是引起脑转移最常见的肿瘤，约占脑转移患者的30%-40%。在肺癌的整个病程中，大约有40%的患者会发生脑转移。约7%-10%的非小细胞肺癌( NSCLC)在诊断时发现有脑转移［3］。随着CT及MRI的广泛应用，早期和无症状脑转移的发现率将增加，此外，由于肺癌的治疗疗效增加和生存期的延长，使得脑转移的发生率出现增高的趋势。
目前治疗NSCLC脑转移的手段，全脑放疗可以提高脑转移患者的中位生存时间4-6个月［4-5］,全脑放疗已经成为常规治疗方式，无论单发、多发病灶，只要患者一般状况允许都可以行全脑放疗。但单发或少发的脑转移，也可以进行单纯X刀或伽马刀治疗，但结合全脑放疗为佳。手术切除转移灶也适合单发转移脑者，手术加全脑放疗有一定治疗治疗益处，尽管不能明显延长总生存期，但能降低颅内肿瘤局部复发并延长至神经系统并发症死亡时间［10］。此外，一些新的靶向药如吉非替尼和厄洛替尼，也可以使脑转移病灶发生客观缓解率［11-12］。但是，对多发脑转移的肺癌患者，尤其是伴明显神经系统症状者，全脑放疗仍然是主要选择。由于血脑屏障的存在以及非小细胞肺癌不是化疗敏感型肿瘤，化疗的有效率低，限制了化疗在这部分病人中得使用。但实际上，有多项研究表明，化疗可以在脑转移患者取得和原发灶一样的客观有效率，含铂类方案对脑转移灶的有效率为35%~50%［6-7］，的说明血脑屏障的作用可能在脑转移的发生过程中已经被破坏［6-8］。Robinet ［9］等人总结了总共176例接受NP化疗方案的肺癌伴脑转移患者的疗效，结果显示了化疗对颅脑转移灶的有效性，但是没能证明联合全脑放疗可以提高疗效。 近年来研究表明，放疗后血脑屏障受损，可让化疗药物得以发挥作用。还有研究表明肿瘤脑转移后血脑屏障的完整性至少部分破坏，从而为非小细胞肺癌脑转移的化疗提供了依据。在目前治疗非小细胞肺癌无症状脑转移的化疗方案中，有CMCVM26方案、FUDR+VM-26+DDP方案、替尼油甙为主的联合方案配合氨甲喋呤椎管内化疗等，而培美曲塞及紫杉醇治疗非小细胞肺癌脑转移已经成为标准之一。
培美曲塞或紫杉醇联合顺铂或卡铂方案是目前治疗晚期非小细胞肺癌的一线方案。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。紫杉醇能与微量蛋白结合，并促进其聚合，抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖。培美曲塞及紫杉醇治疗非小细胞肺癌脑转移也已经有研究。杨群英［13］等用对20例NSCLC患者用紫杉醇、足叶乙甙、顺铂方案治疗，发现颅内病灶的客观有效率为41%，颅外有效率为53%，7例患者颅内及颅外病灶均达到了部分缓解。胡琼［14］等回顾性分析45 例非小细胞肺癌无症状脑转移患者的临床资料，结果发现部分缓解17例（37.8%），疾病稳定20 例（44.4%），疾病进展8 例（17.8%），客观缓解率为37.8%，疾病控制率为82.2%。全身病灶的总体疗效：部分缓解5 例（11.1%），疾病稳定16 例（35.6%），疾病进展24 例（53.3%），客观缓解率为35.6%，疾病控制率为46.6%。从而认为培美曲塞对于非小细胞肺癌脑转移患者颅内转移灶具有较好的疗效，不良反应较小。
本临床观察结果显示，培美曲塞或紫杉醇联合铂类对于无症状脑转移的非小细胞肺癌均有一定的疗效，全身病灶控制好的患者，脑部病灶亦能有效。未观察到两者之间的疗效有明显差异性，中位TTP无明显差异。但培美曲塞组联合铂类组较紫杉醇联合铂类组不良反应轻，耐受性较好。对于无症状脑转移的非小细胞肺腺癌患者，可采用一线治疗方案培美曲塞或紫杉醇联合顺铂或卡铂进行治疗，但需要进行严密随访，把握好脑部放疗或手术的时机。由于本临床观察的病例数较少，尚待进一步研究观察。参考文献
［1］Parkin DM,Whelan SL,FerlayJ,et al.Cancer Incidence in Five Continents,vol Ⅷ.Lyon:IARC Scientific Publications,2002:579-581
［2］Tycznski JE,Bray Y,Parkin DM.Lung cancer in Europe in 2000:epidemiology,and early dedection.Lancet Oncology,2003,4(1):45-55.
［3］Schuett W.Treatment of brain metastases from lung cancer:chemotherapy.Lung Cancer,2004,45 Suppl 2(2):253-257.
［4］Order SE ,Hellman S,Von Essen CF,et al.Improvement in quanlity of survival following whole-brain irradiation for brain metastasis.Radiology,1968,91(1):149-153.
［5］Zimm S,Wampler GL,Stablein D,et al.Intracerrbral metastases in solid-tumor patients:natural history and results of treatment.Cancer,1981,48(2):384-394.
［6］Minotti V, Crino L,Meacci ML,et al.Chemotherapy with cisplatin and teniposide for cerebral metastases in non-small cell lung cancer.Lung Cancer,1998,20(2):93-98.
［7］Cortes J,Rodriguez J,Aramendia JM,et al.Front-line pa-clitaxel/cisplatin-based chemotherapy in brain metastases from non-small-cell lung cancer.Oncology,2003,64(1):28-35.
［8］Fujita A Fukuoka S,Takabatake H et al.Combination chemotherapy of cisplatin,ifosfamide,and irinotecan with rhG-CSF support in patients with brain metastases from non-small cell lung cancer.Oncology,2000,59(4):291-295.
［9］Robinet G.Thomas P,Breton JL,et al.Results of a phase Ⅲ study of early versus delayed whole brain radiotherapy with concurrent cisplatin and vinorelbine combination in inoperable brain metastasis of non-small-cell lung cancer:Groupe Francais de Pneumo-Cancerlogie(GFPC)Protocol 95-1.Ann Oncol,2001,12(1):59-67.
［10］Pathell,Hibbs PA,Walsh JW,et al.A randomized trial of surgery in the treatment of single metastase to the brian.N Engl J Med,1990,322:494-500.
［11］Popat S,Hughes S,Papadopoulos P,et al.Recurrent responses to non-small-cell lung cancer.Lung cancer,2007,56(1),135-137.
［12］Gounant V,Wislez M,Poulot V,et al.Subsequent brain metastasis responses to epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in a patient with non-small-cell lung cancer. Lung cancer,2007,58(3),425-428.
［13］杨群英，陈丽昆，徐光川等.紫杉醇、足叶乙甙、顺铂方案治疗非小细胞肺癌脑转移，《癌症》，2004,23（11）：1459-1462.
［14］胡琼,任胜祥,李爱武,等.胡琼培美曲塞治疗非小细胞肺癌无症状脑转移临床分析.肿瘤2011 ,31 (8 )：756-75.
