SHP2及其变构抑制剂在肿瘤靶向治疗中的研究进展

李媛，李雪，陈真

(1.中国药科大学药学院，江苏 南京 211198；
2.南京圣和药业股份有限公司，江苏 南京 210038)

细胞进行各项生命活动依赖于复杂的信号网络，信号蛋白的磷酸化和去磷酸化是常见的翻译后活性调节方式，分别由蛋白激酶和蛋白磷酸酶调控。真核生物中磷酸化位点常发生在丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸上，其中蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase,PTP)共同调节胞内蛋白酪氨酸磷酸化水平，调控蛋白功能发生转变，使信号向下传递[1]。

根据国际癌症研究机构发布的全球癌症2020年统计报告(GLOBOCAN 2020)推算可知[2]，新发癌症约为1 930万例，癌症死亡人数近1 000万例。传统癌症治疗手段不仅给患者带来极大的痛苦和不良反应，而且无法达到比较满意的治疗效果。随着肿瘤分子生物学的发展，科学家们认识到可用药物靶向肿瘤细胞上基因异常或过表达的致癌分子，在不影响正常组织细胞的生命活动情况下，可实现优于细胞毒性药物的抗肿瘤效果，且不良反应更小。目前已有多种激酶抑制剂被用于癌症治疗，例如第三代EGFR抑制剂奥希替尼、CDK4/6抑制剂帕博西尼、mTOR抑制剂依维莫司、BCR-ABL抑制剂伊马替尼、ALK抑制剂艾乐替尼等。而靶向致癌蛋白磷酸酶则提供了另一种治疗思路。含Src同源2结构域蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)是PTP家族中第一个[3]报道的致癌蛋白，参与多种癌症的发生发展过程，经过20年的开发，目前已由催化位点抑制剂转向变构位点抑制剂，发挥“分子胶水”的作用，稳定SHP2的闭合构象。

SHP2是一种由PTPN11基因编码的胞内非受体蛋白酪氨酸磷酸酶，其结构包含两个N端SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，以及C端具有催化功能的PTP结构域和一个富含脯氨酸基序并带有酪氨酸磷酸化位点(Tyr542和Tyr580)的C端尾巴[4]。X射线晶体衍射结果表明[5]，在基础状态下，SHP2通过N-SH2与PTP结构域相互作用阻碍其催化活性，使该磷酸酶处于自抑制构象；
当存在细胞因子、生长因子等刺激时，酪氨酸磷酸化蛋白与SH2结构域结合，暴露PTP结构域的催化活性位点，解除磷酸酶的自抑制状态，激活SHP2。

SHP2介导多条信号通路，包括RTK/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-L1/PD-1等[4,6-7]，参与机体正常发育[8]、心血管生成[9]和免疫应答[10]，调节细胞生长、分化、增殖、存活和凋亡等生理活动。SHP2还可通过调节谷氨酸受体的表达或功能参与突触可塑性、学习和记忆过程，其功能丧失型突变(loss of function,LOF)会导致豹综合征(LEOPARD syndrome,LS)，而获得型突变(gain of function,GOF)会引发努南综合征(Noonan syndrome,NS)，两综合征具有发育迟缓和学习困难的重叠症状[11-12]。除此之外，SHP2的异常还与肿瘤密切相关，其突变在肿瘤中发生频率较低，但常常因基因过度表达[13-15]或被异常激活使信号通路增强，促进肿瘤的发生发展[16]。

2.1 SHP2在多种肿瘤中发挥促癌作用 已有研究证实[17]，PTPN11是白血病、肺癌和乳腺癌的癌基因，为了研究该基因在黑色素瘤中的作用，Hill等[17]利用PTEN和CDKN2A缺失驱动的小鼠黑色素瘤模型发现PTPN11在黑色素瘤中被激活，并通过促进非锚定集落形成和肿瘤生长产生促癌作用。另有研究显示[18]SHP2在宫颈癌中表达上调，一方面，在Hela和SiHa细胞中敲除SHP2，细胞生长和迁移受到抑制，对顺铂的敏感性增加；
另一方面，SHP2过表达与淋巴结转移和高HPV DNA有关，促进宫颈癌的发生发展。Yang等[19]在胶质母细胞瘤细胞中导入突变体SHP2 E76K，该激活突变体在体外增强了细胞增殖、迁移和侵袭能力，在异种移植模型上产生促癌作用。上述研究均可证明SHP2自身的过度激活(如表达上调或功能获得型突变)可促进癌症的发生发展。

受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase,RTK)过度激活将直接导致下游多条信号通路过强，驱动癌症发生发展，而 SHP2是连接RTK和下游多条信号通路的关键节点，是致癌途径的必经之处，抑制SHP2可产生明显的抗肿瘤效果[20-22]。PDGFRα信号激活的胶质母细胞瘤由于化疗耐药和血脑屏障，治疗极具挑战性，SHP2变构抑制剂SHP099能抑制PDGFR下游效应因子JUN，减弱细胞周期进程，与神经祖细胞相比，SHP099在体外优先抑制胶质瘤干细胞样细胞的存活和自我更新，在体内展示了显著的生存获益[20]。Zhao等[21]对ErbB2转基因小鼠条件性敲除SHP2，并抑制HER2扩增乳腺癌细胞株的SHP2，在两种乳腺癌模型上的研究结果均表明，SHP2是ErbB2诱导肿瘤发生、肿瘤组织发育所必需的，条件性敲除SHP2可阻断ErbB2过表达、诱导正常细胞表型、抑制肿瘤发生和转移。表达受体酪氨酸激酶FLT3-ITD突变并且带有DNA甲基化调节因子TET2或DNMT3A功能缺失突变的急性髓细胞白血病小鼠模型概括了人类白血病的基本特征，SHP099可抑制白血病细胞生长并诱导其分化，下调癌基因Myc信号，使白血病细胞中与细胞增殖和自我更新相关的基因表达程序正常化[22]。

2.2 SHP2参与肿瘤耐药 骨髓基质细胞(bone marrow stromal cells,BMSCs)的保护作用使B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)对化疗耐药，研究发现，PTPN11在初诊和复发的B-ALL的BMSCs中高表达，使用质粒诱导BMSCs中SHP2激活，显著增加了其介导的CCRF-SB细胞对长春新碱的耐药，实验结果显示SHP2通过PI3K/AKT通路上调血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)，其与黏附分子VLA-4的相互作用诱导黏附效应，进而造成化疗耐药[23]。

大多数接受TKI治疗的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者常发生耐药，最终经历疾病进展，获得型耐药是临床主要挑战，其机制依赖于EGFR突变或是不依赖EGFR的旁路激活，而无论哪一耐药机制最后仍需通过中介信号分子SHP2向下传递至RAS/MAPK通路。最近报道的SHP2抑制剂IACS-13909(13)已证实其在奥希替尼耐药模型的治疗价值，包括通过CRISPR-cas9技术引入EGFR C797S突变的EGFR L858R/T790M/C797S NCI-H1975细胞，该模型对奥希替尼敏感度下降，以及含EGFR ex19del 的HCC4006-奥希替尼耐药细胞模型，该模型经验证未产生耐药突变，研究显示联用可以延缓耐药的发生，增加对奥希替尼的敏感度[24]。

在RAS/MAPK信号通路依赖肿瘤中，用RAF和MEK抑制剂阻断该信号往往引起RTK的重新激活和ERK信号的反弹，引起肿瘤对药物的适应性抵抗，而SHP2介导了这一负反馈[25-26]。RAF常发生V600E突变，突变后激酶活性增加500倍，导致下游MEK-ERK 信号通路持续激活。单独使用其特异性抑制剂维罗非尼往往出现耐药性，Putlyaeva等[25]以高表达BRAF V600E的甲状腺滤泡上皮为模型，研究维罗非尼治疗后应用siRNA介导PTPN11表达下调，结果显示，一方面参与肿瘤耐药性形成的CCNA1和NOTCH4基因表达下调，另一方面，参与细胞周期调控的基因如p21、p15、p16、rb1和IGFBP7的转录活性下调。MEK位于ERK上游，其抑制剂曲美替尼因可负反馈上调p-SHP2，导致快速产生耐药性因而作为单药的应用受到限制，而SHP2抑制剂SHP099阻止耐药产生的作用在多种癌症包括KRAS突变和野生型RAS的肿瘤中得到证实，因此与MEK抑制剂联用可成为防止对激酶抑制剂耐药的广泛的治疗策略[26]。

2.3 SHP2参与免疫抑制信号 SHP2在多种免疫细胞中均有表达，主要参与抑制性受体(inhibitory receptors,IRs)下游信号通路，介导免疫抑制[27]。在T细胞中[28]，SHP2通过SH2结构域与程序性细胞死亡-1(PD-1)二聚体上的两个pITSM-Y248残基相互作用，诱导酶的激活，进而促进T细胞受体(TCR)信号复合物中ZAP70激酶在PD-1胞浆尾SHP2募集后的去磷酸化作用，同时介导CD28信号失活，从而使T细胞增殖、分化受到抑制，干扰素(IFN)产生减少，抗肿瘤免疫功能下降。在巨噬细胞中[27]，SHP2在巨噬细胞集落刺激因子-1(CSF-1)刺激下与其诱导的信号蛋白复合物Grb2/Gab1结合，激活RAS-ERK通路，促进巨噬细胞增殖和M2型极化。当巨噬细胞表面的衔接蛋白SIRPα与其配体CD47结合后，为SHP2的去磷酸化招募特异性底物，以抑制细胞内信号传导和减少巨噬细胞的吞噬作用，帮助肿瘤逃避宿主免疫监视。NK细胞[27]表面的IRs也可以通过ITIM基序招募和激活SHP2，产生免疫抑制作用。

为验证抑制SHP2在体内能产生抗肿瘤免疫作用，研究人员用对SHP099不敏感的CT-26结肠癌细胞分别在裸鼠和免疫系统完整的小鼠体内建立异种移植模型，实验结果显示SHP099对裸鼠的肿瘤生长影响最小，而在免疫完整小鼠体内CD8+IFN-γ+T细胞增加，颗粒酶B和穿孔素等细胞毒性T细胞相关基因表达上调，降低肿瘤负荷，且在SHP2条件性敲除T细胞的小鼠体内肿瘤生长明显减慢，证实了SHP099与PD-1阻断可发挥相辅相成的作用[29]。80%的晚期NSCLC患者常因内在或获得性抵抗对单独给予免疫检查点抑制剂不响应，然而，在SHP2抑制剂和PD-L1抗体联合XRT放射线治疗抗PD-1耐药的344SQ NSCLC的129Sv/Ev小鼠研究中，显示出良好的系统性抗肿瘤效应，增强局部和远处反应，减少肺转移，提高小鼠生存率，这是因为XRT增加了远处肿瘤SHP2+M1 TAMs，SHP099的使用与高M1/M2比例、CD8+T细胞增加、调节性T细胞降低有关[30]。此外，目前利用巨噬细胞调节肿瘤微环境免疫主要存在两大困难，一是癌细胞分泌的巨噬细胞集落刺激因子(MCSF)与巨噬细胞上的受体CSF-1R结合，可诱导肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)向免疫抑制的M2表型分化；
二是癌细胞过表达的跨膜蛋白CD47与髓系细胞上的信号调节蛋白SIRPα连接后，激活胞内SHP1和SHP2，进而激活“eat-me-not”信号通路，吞噬功能受到抑制。Ramesh等[31]设计并合成了一种装载CSF-1R和SHP2抑制剂的纳米粒靶向M2型巨噬细胞，体外结果显示M1复极化和吞噬功能增强，在体内高侵袭性4T1乳腺癌模型和B16F10黑色素瘤模型上，与单药相比次优剂量给药效果更佳且没有毒性，提示SHP2抑制剂与靶向免疫系统药物联用是一种有前景的治疗策略。

总的来说，SHP2的异常活化在大多数肿瘤中具有促癌作用，作为RTK的下游信号分子传导多条致癌通路，参与耐药和免疫逃逸的发生，是治疗恶性肿瘤有前景的靶点，并且也是当前的研发热点。十余年的研究旨在发现可成药的SHP2抑制剂，抑制肿瘤进展、延缓耐药出现、增强肿瘤免疫应答。

近20年的研究确定了SHP2在胚胎发育和致癌中的作用，但没有同时具有有效性、成药性、特异性的SHP2抑制剂走上临床。2016年之前的第一代抑制剂占据PTP催化口袋，阻止底物去磷酸化，尽管活性最优可低至0.2 μmol·L-1，但由于催化位点带正电荷的极性环境，抑制剂带负电荷才能有足够的亲和力结合并抑制其活性，这势必导致化合物细胞透膜性差、口服生物利用度低[32]。且PTP之间催化域的高度同源性，特别是与SHP1，这导致第一代抑制剂选择性差，无法特异性靶向SHP2[33]。随着2016年诺华发现SHP2的“隧道状”变构位点，抑制变构磷酸酶SHP2转向了一个全新的方向，且获得审批进入临床试验阶段的SHP2变构抑制剂越来越多。目前已经发现3个变构位点可稳定SHP2的闭合构象，隧道样位点位于C-SH2、N-SH2和PTP结构域的表面，门闩样和沟槽样位点分别位于N-SH2和PTP结构域表面的两侧[34]。本文重点介绍了近5年文献中报道的SHP2变构抑制剂。

3.1 诺华SHP2变构抑制剂及其衍生物 2016年诺华[33]首次报道了通过高通量筛选和X射线晶体学识别到的突破性化合物——作用于SHP2变构结合口袋的SHP836，经结构优化后确定SHP099(1)是一种可同时满足有效性、特异性、生物利用度良好的SHP2抑制剂(酶抑制活性IC50=0.07 μmol·L-1)，其与隧道样变构位点结合，稳定SHP2自抑制构象进而使催化位点处于持续封闭状态。该化合物的细胞增殖抑制活性、溶解度、选择性、药代动力学性质及体内药效等性质良好，使其成为一个较优的工具化合物来研究SHP2在生理病理中的作用，亦可进一步优化产生更优化合物。2018年该研究团队[35]利用可干扰SHP099结合的工程双突变SHP2 T253M/Q257L细胞株进行了新的筛选，发现了第二种变构抑制剂SHP244(2)，该变构结合位点不同于SHP099的隧道状位点，而是位于N-SH2和PTP表面的裂隙。SHP244(2)是SHP2弱抑制剂，酶抑制活性IC50=60 μmol·L-1，水溶性差(在pH 6.8缓冲液中为0.047 mmol·L-1)，亲脂性高(clog P=3.9)。基于结构设计优化后，酶抑制活性、水溶性及热稳定性等均有提高，但其活性仍低于SHP099。X射线晶体结构验证了该变构位点抑制剂并未干扰SHP099的结合，因此联合应用两个变构位点抑制剂能够增强细胞的通路抑制，证明双变构抑制是可能的。

2019年[35]进一步发现了多个5,6融合双环支架，占据同样的隧道样变构位点，经过结构变形和优化后识别到吡唑嘧啶类代表化合物SHP389(3)及14(4)衍生物。其抑制活性均在亚微摩尔级别，同时对30个GPCRs、离子通道、核受体、转运体、酶和激酶的IC50>30 μmol·L-1。SHP389(3)对hERG有微弱的抑制作用，详细的Q-Patch表明其不参与功能性hERG相互作用。但由于渗透性和暴露量差，不能进一步评价其体内药效。14(4)虽具有明显的心脏毒性(IC50=0.29 μmol·L-1)，但表现出良好的PKPD相关性。紧接着，该研究团队[36]发现了结构更多样的SHP2变构抑制剂，将上述融合双环变形为新颖的单环嘧啶酮支架，发现6-氨基3-甲基嘧啶类化合物SHP394(5)为强效、选择性和口服有效的SHP2抑制剂，具有良好的物理化学和ADME特性。但渗透性差，Caco-2细胞通透性[Papp(A-B)1.02×10-6cm·s-1]较低，明显外排(B-A/A-B=15)，这可能解释了其药代动力学研究中中度口服暴露量和较低生物利用度(F=29%)，因此需进一步优化提高其药代动力学性质。

TNO155(6)是诺华[37]也是世界上第一个走上临床的SHP2变构抑制剂，目前与EGFR-TKI药物、CDK4/6抑制剂、KRAS G12C抑制剂、免疫疗法联合使用评估其临床效果。TNO155(6)抑制酶(IC50=0.011 μmol·L-1)、p-ERK细胞信号通路(IC50=0.011 μmol·L-1)及细胞增殖(IC50=0.1 μmol·L-1)的活性达到有史以来最低，BCS I类性质使其生物利用度达到100%，小鼠异种移植瘤模型中10 mg·kg-1即具有明显抑瘤效果。在评估的4个临床前物种中，均能观察到中低清除率、较早到达Tmax(0.8～2 h)、中度血浆蛋白结合率(61%～81%)，与体外微粒体和肝细胞观察到的低清除率及物理化学性质相符。低浓度时TN0155(6)不抑制CYP3A4、2D6或2C9，因此联合使用其他药物时发生药物-药物相互作用的风险最小。

在诺华报道的有效化合物基础上，研究人员展开了更进一步的研究。基于SHP836发现的compound 1(7)[38]抑制SHP2活性的IC50值为9.97 μmol·L-1，对BaF3细胞的IC50值为10.73 μmol·L-1。荧光滴定实验证实其与SHP2直接结合，分子动力学模拟研究显示其对SHP2的亲和力明显高于SHP1，与SHP836相比，不仅具有相似的抑制作用，而且与SHP2结合后能形成更加稳定的构象。癌症相关的SHP2突变大多位于N-SH2：PTP结构域界面[39]，E76、A72、D61/G60和E69是N-SH2结构域中突变最频繁的氨基酸残基。为探究SHP099 是否抑制SHP2突变体，研究人员在用TF-1人白血病细胞构建的4种常见突变(p.D61Y、p.E69K、p.A72V和p.E76K)细胞中，SHP099能有效抑制TF-1 SHP2 E69K细胞的生长，IC50为(1.46±0.46)μmol·L-1，降低了p-ERK1/2和抗凋亡蛋白BCL-XL，并诱导DNA修复酶PARP裂解。在SHP099(1)的基础上[40]，采用支架跳变的方法设计新型SHP2抑制剂，11a(8)是吡啶类系列衍生物中最有效、最具选择性的SHP2抑制剂，其直接与SHP2蛋白结合，体外酶活IC50为1.36 μmol·L-1，对SHP1的活性超过100 μmol·L-1，抑制Ba/F3细胞IC50为2.35 μmol·L-1。ADMET预测分析证实其具有良好的类药性质。具体见图1。

图1 诺华SHP2变构抑制剂及其衍生物

3.2 其他SHP2变构抑制剂 SHP2 E76位于N-SH2:PTP桥接处，突变之后自抑制构象不稳定，用GOF SHP2 E76A建立的新的筛选策略鉴定了含2-氨基噻唑支架的化合物23(9)，与隧道样变构位点结合，对SHP2 E76A的IC50为0.7 μmol·L-1，对其他PTP具有至少30倍选择性优势，而(1)对SHP2 E76A的IC50更低(0.12 μmol·L-1)。23(9)不仅抑制GOF SHP2 N58S NCI-H661细胞、EGFR T790M H1975细胞、FLT3-ITD突变的白血病细胞系如MV4;11和MOLM-13增殖，还能拮抗YAP转录活性，提示YAP活性受SHP2 PTP催化功能调节。23(9)在小鼠上具有可接受的药代动力学特性和体内药效[41]。

研究人员利用高通量筛选(HTS)技术发现了苯并噻唑嘧啶支架，可同时结合C-SH2和PTP结构域来变构抑制致癌磷酸酶。优化后得到的类似物2(10)是一种具有选择性的竞争性变构抑制剂，该化合物既不干扰SHP2 PTP结构域活性，也不干扰SHP2的F285S、T253M、Q257L突变，该变异体包含两个在变构位点上的突变，使得在空间上阻止化合物进入SHP2。但是对急性髓系白血病细胞MOLM-14的活性很差(IC50=85±8 μmol·L-1)[42]。多肽化合物具有易于修饰和快速合成，无毒性，且比重组抗体免疫原性低的特点。尽管存在溶解性差、膜通透性差等缺点，但仍有明显的优势，如作用效高、靶选择性好、在组织中的积累少等。例如二肽化合物Phe-Asp(11)可在微摩级别(IC50=5.2±0.4 μmol·L-1)抑制SHP2，对PTP1B有10倍的选择性，5 μmol·L-1显著降低MCF7细胞活力[43]。

位于SHP2 C-SH2和PTP表面的位点与同源SHP1相比表现出特定的特征，假设与该位点结合的化合物可能会加强C-SH2和PTP结构域的连接，稳定SHP2封闭的自抑制构象，以此通过计算机辅助药物设计(CADD)筛选虚拟化合物数据库，在10个候选化合物中LY6(12)活性最优，SHP2活性抑制IC50为9.8 μmol·L-1，而对SHP1的IC50为72 μmol·L-1。LY6(12)对PTPN11条件敲除(PTPN11fl/fl/Ade-Cre+)的小鼠胚胎成纤维细胞(MEFs)不敏感，证实了SHP2是该化合物的主要靶标。携带SHP2激活突变的肿瘤细胞比WT细胞对LY6(12)更敏感(例如SHP2 E76K突变体IC50值为7.67 μmol·L-1)。SHP2激活突变相关的青少年粒单细胞白血病(JMML)对粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和IL-3表现出超敏反应，Ba/F3细胞被IL-3刺激后，ERK、AKT、JAK2和STAT5的活化被LY6(12)抑制[44]。

IACS-13909(13)是SHP2直接的变构抑制剂，酶活性抑制IC50=15.7 nmol·L-1，具有高度选择性，对PTP结构域IC50大于50 μmol·L-1。X射线晶体结构显示SHP2变构结合袋的Pro491与IACS-13909(13)的吡唑吡嗪环相连，该位点突变会阻止化合物结合，SHP2 P491Q过表达则显著降低了IACS-13909(13)的敏感性。IACS-13909(13)能有效抑制RTK基因改变及对TKI或RTK sh RNA敏感的细胞株，但对BRAF V600突变细胞系及大多数KRAS突变细胞系不敏感，不能抑制其p-ERK或p-MEK。目前IACS-13909(13)的衍生物IACS-15509正在临床上进行评估[24]。

PCC0208023(14)可以非竞争性地抑制全长SHP2酶的活性(IC50=2.10 nmol·L-1)，其活性优于RMC-4550两倍，但对SHP2的自由催化结构域缺乏活性，这与变构模式的抑制一致。在4种KRAS驱动的结直肠癌细胞(LS180、HCT116、SW1463、SW837)中，PCC0208023(14)的抑制作用同样优于RMC-4550。其在LS180肿瘤给药24 h后仍保持高水平，组织上主要分布于肠道和肺部，且与RMC-4550暴露量相似，在HCT116模型30 mg·kg-1剂量下，二者均能显著抑制肿瘤重量、推迟肿瘤生长，免疫组化显示Ki67和p-ERK水平降低，肿瘤中cleaved caspase-3表达增加，凋亡增加，但是都产生了明显的体重下降[45]。

为了鉴定新的具有潜在抗癌活性的SHP2抑制剂，研究人员以DiFMUP为底物筛选了658种天然产物，重楼皂苷D(15)是从传统药用植物重楼中分离，可选择性地变构抑制SHP2，酶抑制活性为15.3 μmol·L-1。据报道，重楼皂苷D(15)可诱导线粒体跨膜电位去极化，导致H2O2生成、细胞色素C释放和凋亡诱导因子的产生。与外周血单个核细胞(PBMC)相比，SHP2在人白血病中过表达，特别在Jurkat细胞中表达水平最高，细胞抑制活性为2.8 μmol·L-1，降低胞内p-ERK水平，增加裂解PARP水平，导致细胞凋亡死亡[46]。具体见图2。

图2 其他SHP2变构抑制剂

诺华的TNO-155，加科思的JAB-3068、JAB-3312，Revolution Medicines的RMC-4630以及Hoffmann-La Roche的RLY-1971属于早期走进临床试验的SHP2变构抑制剂[47]，目前均处于1/2期招募状态，以单独用药或联合EGFR突变抑制剂奥希替尼、纳扎替尼，MEK1抑制剂考比替尼，KRAS G12C抑制剂JDQ443、阿达格拉西布，PD-1抗体Spartalizumab，CDK4/6抑制剂瑞博西尼，及ERK1/2抑制剂LY3214996，在非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌等复发、难治、转移性实体瘤中评价安全性。近两年，Navire Pharma的BBP-398(IACS-15509)、Erasca的ERAS-601、南京圣和药业的SH3809、奕拓医药的ET0038及辉瑞的PF-07284892也相继被开发进入临床试验。同时多个候选化合物目前处于临床前研究阶段，包括BT-102、SNG-201、ICP-189、HBI-2376。

尽管SHP2变构抑制剂的发现克服了催化位点抑制剂的缺点，但变构位点上的突变(例如D61、E76、A72)却产生了类似耐药的结果[48]。近年来发展起来的特异性敲除相关蛋白的化学工具—蛋白水解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTACs)可能是应对SHP2变构位点突变体的一种可选择方式。一般来说，PROTACs是双功能分子，包括与靶蛋白结合的配体和与E3泛素连接酶结合的配体，这两个配体通过一个连接子共价连接，从而召集E3连接酶诱导目标蛋白的泛素化和随后的降解[49]。基于此原理设计的化合物SP4在纳摩尔级别有效抑制Hela细胞生长，其活性是SHP099的100倍，降解胞内SHP2蛋白水平，诱导细胞发生凋亡，展示了诱导SHP2蛋白降解的优势[49]。另外，针对SHP2的广泛分布和底物的多样性，考察SHP2抑制剂的副作用和毒性尤为重要，利用靶向药物递送制剂例如纳米制剂来规避其对正常组织的影响，可能是一种行之有效的方式。

本文概述了近些年SHP2在肿瘤中的研究进展，总结了其抑制剂特别是变构抑制剂的发展概况，本文将有助于药物开发学者认识该靶点现况及技术攻关难题，研发具有市场前景的药物，未来理想的靶向肿瘤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞及肿瘤血管[50]的SHP2变构抑制剂将会联合多种科学技术实现精准治疗。

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