1,例依诺肝素钠致肝损伤的药学监护实践*
时间：2023-04-24 18:00:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
周 鹭，干小红，罗 敏，吴逢波△
（1.四川大学华西医院临床药学部，四川 成都 610044；
2.四川省成都市第二人民医院药学部，四川 成都 610021）
肠系膜血管炎（LMV）是一种罕见且危及生命的系统性红斑狼疮（SLE）并发症，死亡率高达53%［1-2］。当前临床针对LMV 主要的治疗方案以禁食禁饮、肠道休息为基础，糖皮质激素结合免疫抑制剂等为一线治疗方案。对于长期卧床，存在严重低蛋白血症、抗磷脂抗体、血栓形成等的患者，应考虑应用抗凝药预防血栓及栓塞并发症［3］。依诺肝素钠为低分子肝素（LMWH），可通过与抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）结合，催化灭活凝血因子Ⅹa 发挥抗凝作用。美国食品和药物管理局的不良事件报告系统（FAERS）报告依诺肝素钠相关不良事件中，肝损伤概率仅4%［4］。虽然依诺肝素钠致肝损伤个案报道较多［5-10］，但仍需积累更多的不良反应识别和治疗经验。现就临床药师参与1例肠系膜血管炎并药物性肝损伤（DILI）患者的药学监护过程进行总结，为临床合理用药提供参考。
患者，女，47岁，身高165 cm，体质量50 kg，体质量指数（BMI）18.4 kg/ m2，因“下肢皮疹7 年，反复恶心、呕吐、腹泻近2月”于2022 年3月9日收入我院。患者7年前曾被诊断为“系统性红斑狼疮，干燥综合征？”，近6年长期口服甲泼尼龙（4 mg，每天1次）及羟氯喹（0.2 g，每天1 次）维持治疗，本次入院2 个月前进食后出现反复恶心、呕吐，伴腹泻，胃镜检查示“胃溃疡伴出血、胃体多发息肉、慢性非萎缩性胃炎”。2013 年行剖宫产术，否认肝炎、结核或其他传染病史，其姐患结缔组织病，否认既往输血史，家族史，个人史无特殊。入院体格检查示：全身未见明显皮疹，双肺呼吸音清，右下肺呼吸音减低，腹软，全腹无明显压痛及反跳痛，肠鸣音消失，移动性浊音阴性，双下肢无水肿，体质量下降约10 kg，余无特殊。生化指标检测示：丙氨酸氨基转移酶（ALT）24 U/ L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）44 U/ L，碱性磷酸酶（ALP）78 U/L，γ-谷氨酰转肽酶（GGT）69 U/L，总胆红素（TBiL）23.1 µmol/ L，乳酸脱氢酶（LDH）401 U/ L，淀粉酶、脂肪酶正常，钾2.44 mmol/ L；
C 反应蛋白（CRP）19.40 mg/L，降钙素原（PCT）0.07 ng/mL，红细胞沉降率（ESR）28 mm/ h，D- 二聚体（D- D）4.19 mg/ L，补体C3 0.650 0 g/ L，C4 0.120 0 g/ L；
抗核抗体（ANA）+ 1∶1 000 颗粒型+ 核少点型；
抗双链DNA（dsDNA）抗体阴性；
抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）筛查及ANCA 抗体谱（-）；
狼疮抗凝物质检测，筛查时间75.00 s，LA1/ LA2 2.07；
抗心磷脂抗体IgG 47.90 GPL/mL，抗β2糖蛋白I抗体IgG 24.60 AU/mL；
输血全套、CMV - DNA、EB - DNA、TBIGRA、G 试验（-）；
肾功能指标、血常规、血糖无明显异常。全腹CT 平扫提示：胃、小肠、阑尾、结肠壁广泛肿胀，不均匀分层状强化，网膜、肠系膜肿胀，肝小囊肿，腹盆腔少量积液。
入院诊断：系统性红斑狼疮（重症）；
肠系膜血管炎；
干燥综合征；
多浆膜腔积液；
低氧血症；
低蛋白血症；
电解质紊乱；
胃溃疡（S2期）；
活动性胃炎；
营养不良。
入院后完善相关检查，肝功能无异常，予甲泼尼龙琥珀酸钠（80 mg，静脉滴注）抗炎免疫治疗，依诺肝素钠（0.4 mL，皮下注射）抗凝治疗，均每天1次，同时禁食禁饮，抑制胃酸，肠外营养支持等治疗。
入院第2 天，患者恶心呕吐明显，全腹CT 增强扫描确诊肠系膜血管炎，予羟氯喹（0.2 g，口服，每天2 次），加地塞米松（30 mg，静脉滴注，每天1 次）抗炎免疫治疗，人免疫球蛋白pH4（20 g，静脉滴注，每天1次），每天1次冲击治疗（共5 d）。
入院第6 天，肝功能指标出现异常，ALT 227 U/L，AST 132 U/ L，ALP ＞1.5 倍参考值上限（ULN）且GGT ＞3 ULN，D-D 3.05 mg/L。考虑肝损伤与药物相关，临床药师经查询资料和分析病例，并排除原发性肝损伤疾病、病毒性肝炎，ALT，AST等指标显著上升，ALT水平高于5 ULN，且R 值［（ALT/ ULN）/（ALP/ ULN）］为4.50（介于2～5），根据《药物性肝损伤基层诊疗指南（2019年）》［11］推荐采用因果关系评价量表——RUCAM评分系统进行量化评估（属排除性诊断）及我国《药物性肝损伤诊治指南》（2015 年版）［12］判断为药物性肝损伤，混合型，急性，RUCAM 8分（很可能），建议停用依诺肝素钠。但患者血栓风险高，换用阿司匹林片（100 mg，口服，每天1 次）预防血栓，加用异甘草酸镁（200 mg，静脉滴注，每天1次），多烯磷脂酰胆碱（20 mL，口服，每天1次）及熊去氧胆酸（250 mg，口服，每天2次）保肝治疗，严密监测肝功能。入院第7天，地塞米松使用已超过4 d，将其减量为20 mg，用法不变。
入院第9 天，患者弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型等病原体（TORCH）全套、乙肝病毒DNA 检测均阴性，补体C3 0.592 0 g/L，自免肝抗体谱检测示抗线粒体M2 抗体（-）。将激素换为不经肝脏代谢的甲泼尼龙琥珀酸钠（120 mg，静脉滴注，每天1次），余治疗不变。
入院第12 天，肝功能指标与第6 天相比，ALT 下降超过50%，AST显著下降，停用熊去氧胆酸，继续其他保肝治疗。
入院第14天，患者反复恶心、呕吐，间断呕血，将甲泼尼龙琥珀酸钠单次剂量减小1/3（用法不变），余治疗不变。
入院第16天，诉偶有恶心、腹泻，程度较前减轻，复查腹部CT 示肠道水肿明显减轻但多发气液平，医师根据《2020中国系统性红斑狼疮诊治指南》［13］推荐对重度活动的SLE 患者，可使用激素联合免疫抑制剂进行治疗。环磷酰胺（CTX）是治疗重症SLE 的有效药物，考虑该患者肝功能好转，遂采用0.2 g、静脉注射、隔天1 次的小剂量脉冲疗法，并予昂丹司琼（4 mg，静脉滴注，每天1次）止吐，余治疗不变。
入院第17 天，复查肝功能示，ALT，AST，ALP，GGT明显下降，临床药师建议停用异甘草酸镁，继续予多烯磷脂酰胆碱（用法用量不变）保肝治疗。
入院第23 天，患者无腹痛、腹胀，恶心、呕吐等，一般情况可，复查肝功能示，ALT 42 U/ L，AST 26 U/ L，予以出院。患者住院期间肝功能指标变化见表1。
表1 患者住院期间肝功能指标变化情况Tab.1 Changes of liver function indexes during the hospitalization
3.1 入院第6 天肝生化指标异常升高原因
原发疾病相关：SLE 为系统性自身免疫病，肝脏检查异常相对常见，但临床罕见显著的肝病［14］。EFE等［15］指出，SLE 并肝功能损伤时，狼疮性肝炎和自身免疫性肝炎（AIH）可能具有高IgG 水平和高ANA 阳性滴度，抗核糖体P 抗体检测常呈阳性，转氨酶升高通常低于2～3 ULN，但在严重时可明显升高（如升高至10倍或更高）［16］。HENEGHAN 等［17］的研究表明，AIH 患者转氨酶（ALT和AST）可能升高超过10～20 ULN，ALP 与AST（或ALT）的比值常小于1/5，有时小于1∶10。然而该患者转氨酶水平仅升高约5 ULN，ALP∶AST（或ALT）＞1/ 5，且在刚入院狼疮活跃度最高时的肝功能完全正常，反而在症状稍缓解后出现肝酶升高，且10 d 内转氨酶恢复正常。因此，该患者肝功能异常由原发疾病所致可能性较小，但仍不能排除。
DILI：2019 年《EASL 药物性肝损伤临床实践指南》指出，应以首次肝功能异常时的生化检查评估患者是否为DILI［18］，该患者入院时，肝功能各项指标正常，入院治疗第6 天，ALT，AST 等各项指标显著上升，ALT 水平高于5 ULN，且R 值为4.50，并根据文献［18］判断此患者为混合型（肝细胞损伤混合胆汁淤积型）。根据药物与肝酶水平的时间关联性和FAERS 报告，并结合RUCAM 量表及患者病程、临床表现对所用药物进行分析，患者发病时间为使用依诺肝素钠注射液第6天（+2分）；
停用后8 d内下降≥50%（+3分）；
无相关危险因素（+0分）；
伴随用药至发病时间相容（-1分）；
除其他肝损伤原因外，排除量表Ⅰ组和Ⅱ组中的所有病因（+2 分）；
依诺肝素钠注射液致肝损伤反应在药品说明书中有标明（+2分），该患者未再使用。
依诺肝素钠药品说明书提示，出血和血小板减少症是常见不良反应，也可导致肝功能异常，但该情况少见，ALT，AST 升高超过3 ULN 的发生率分别为6.1%和5.9%。低分子肝素类药物诱导肝损伤的机制尚未明晰，目前其许多假说包括肝素类药物对肝细胞的直接毒性作用、过敏型免疫反应和肝细胞膜调节。临床试验和前瞻性研究报告了继发于低分子肝素的肝损伤，发生率为5%～9%［9］。
目前，国内外已有关于依诺肝素钠致肝损伤的个案报道［5-10］。HUI 等［8］指出，患者在接受依诺肝素治疗第4天出现肝功能指标异常，治疗30 d达峰值（ALT 170 U/L，AST 110 U/ L），从未出现症状。CARLSON 等［9］描述了患者接受依诺肝素钠治疗7 d 后，全身下腹痛，生化指标检查示肝酶水平异常（ALT 147 U/L，AST 93 U/L），停用依诺肝素钠后肝酶水平下降。BAKER 等［6］指出患者在接受依诺肝素钠治疗后的48 h 内出现恶心、呕吐等明显症状，在停药第1 天和第2 天出现肝酶峰值（ALT 465 U/L，AST 228 U/L）。总之，依诺肝素钠引起的肝损伤通常在使用5～8 d后出现，常伴随AST和ALT升高超过各自3 ULN，胆红素升高较罕见，通常在停药2周内恢复正常或改善［5］。本例患者使用依诺肝素钠6 d后肝酶急剧升高，停药6 d 后AST 和ALT 水平下降，并在10 d 内恢复至基线水平，与以上文献报道的依诺肝素钠致肝损伤潜伏期基本一致。建议在用药期间加强药学监护，主动监测肝功能指标，一旦发生肝损伤，应及时停药，并对症治疗。
3.2 肝功能异常处理
国家药品监督管理局已批准异甘草酸镁（甘草酸的第4代制剂）用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI，能有效减轻炎性细胞浸润、肝细胞变性坏死。《胆汁淤积性肝病管理指南（2021）》［19］指出，ALP ＞1.5 ULN 且GGT ＞3 ULN 可确诊胆汁淤积性肝病。熊去氧胆酸有保护肝细胞膜、利胆、免疫调节及线粒体保护作用，用于胆汁淤积性DILI。多烯磷脂酰胆碱有利于修复受损的肝细胞膜/细胞器膜及恢复膜功能，增加细胞膜的完整性、稳定性、流动性，从而减少转氨酶入血，降低血清ALT 及AST 水平［20］。使用异甘草酸镁、多烯磷脂酰胆碱并联合熊去氧胆酸进行退黄、保肝治疗6 d 后，患者乏力、纳差、恶心症状明显好转，复查肝功能示，ALT 124 U/L，AST 25 U/L，较前明显好转，临床治疗有效，无药品不良反应发生，同时停用熊去氧胆酸；
保肝治疗17 d 后，肝功能指标均大幅降低，改为单用多烯磷脂酰胆碱行护肝治疗；
入院第23天，一般情况可，准予出院。药师嘱患者应定期随访，复查肝功能指标，还需清淡饮食，适当休息，可少量活动，不宜进食高蛋白、高脂肪及高糖食物，以免增加肝脏负担。
3.3 小结
临床药师积极参与本例SLE 患者的治疗和药学监护，对患者的病史、临床表现、基础疾病、用药情况等进行分析，并进行排除性诊断后，认为DILI 为依诺肝素钠所致可能性最大。建议及时停药，换用其他抗血栓药物，加用护肝药物治疗，肝功能逐步恢复正常。依诺肝素钠致肝损伤的机制目前尚不明晰，需进一步研究。加强对依诺肝素钠致肝损伤的识别和干预，能将不良预后的风险降到最低。
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