血栓通注射液辅助治疗急性冠脉综合征PCI术后的系统评价＊
时间：2023-04-17 15:40:05 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
汪燕红 ，李 军 ，＊＊，张文杰 ，白栋汉 ，查玉玲 ，邵 祯 ，谭雨晴 ，解紫从
（1.中国中医科学院 北京 100700；
2.中国中医科学院广安门医院 北京 100053；
3.北京中医药大学研究生院 北京 100029）
急性冠状动脉综合症（Acute coronary syndrome，ACS）是心内科一种常见的心脏急症，其发病机制是由于冠状动脉内的粥化斑块的侵袭或者破裂，继而发生不同程度的血管闭塞性血栓引起的一系列临床综合征[1]，具有较高的发病率和死亡率。随着医疗技术的发展，在急性冠脉综合症的治疗上取得了突飞猛进的进步，特别是介入微创手术（Percutaneous coronary intervention，PCI）的使用以来，因其具有能快速恢复心脏灌流缓解症状、改善心肌缺血缺氧，并且具有创伤小、疗效确切的特点，在临床的使用相当广泛[2-3]。但是，PCI术后会有冠脉局部炎症增生以及再梗死的风险，引起内皮损伤、斑块破裂，最终可能形成血栓[4]，因此，改善PCI术后造成的二次伤害逐渐成为临床关注的重点。目前，对于PCI的术后再梗、术后心绞痛的研究取得了一些进展，但并无针对性药物，且新药的安全性需要大量的实验证实才可上市[5-8]。中医药在PCI术后的干预上，同样进行了若干研究与尝试，其中，三七具有活血、化瘀、止痛的作用，三七总皂苷自三七中提取所得，是血栓通注射液的有效成分，既往研究发现该注射液能够改善血流动力学，缓解高凝状态，扩张血管，对于降低炎症反应有积极作用[9-11]；
可改善冠脉粥样化进程，改善血管内皮损伤、减少氧化应激反应[11-13]。血栓通注射液在临床应用广泛，对于缺血性心脏病的治疗有积极影响。为了解该注射液的临床疗效，及其对于PCI术后的影响进行了此次评价，此次评价主要通过检索国内关于血栓通注射液对于急性冠脉综合征PCI术后的临床疗效的随机对照实验，系统评价血栓通注射液结合常规手段治疗急性冠脉综合征经PCI术后的临床疗效与安全性分析，为临床PCI术后的中西医结合干预措施，提供更多的思路与选择。
1.1 文献纳入与排除标准
1.1.1 文献纳入标准
RCT研究；
公开发表的研究，要求研究之间均衡性良好；
研究对象：根据诊断标准判定为急性冠脉综合征（包括急性心肌梗死和不稳定性心绞痛）的患者，且已接受PCI手术的患者，性别、年龄不限，确诊急性冠脉综合征并进行介入治疗的患者（诊断标准参考《中国心肌梗死诊断和治疗指南2018》[14《]2015冠状动脉痉挛综合征诊断与治疗中国专家共识》[15）]；
干预措施:对照组治疗：围手术期均需要卧床、吸氧，接受抗凝、扩张冠脉、心肌细胞保护、降压、调脂、调糖等常规药物干预，药物种类和疗程用量不限制，但不得包括血栓通注射液。实验组余治疗同上的基础上，予以血栓通注射液5 mL，静滴，每日1次。观察指标包括：心血管事件、一氧化氮（Carbon monoxide，NO）、超敏C反应蛋白（High-sensitivity c-reactive protein，hs-CRP）水平、血清内皮素（Endothelin，ET）、白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、血清纤维素蛋白原（Fibrinogen，Fg）水平、血浆血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）；
病人知情同意。
1.1.2 排除标准
细胞、动物等基础实验；
结局指标不包括上述结局指标的的文献；
文献尚未被公开发表；
重复发表的、个案报道、会议、综述类文章、文摘；
资料数据存在问题，且联系作者未能解决的研究；
诊断为急性冠脉综合征但未行PCI介入的患者；
对照组予以中医药治疗者。
1.2 文献检索
中文数据库包括：CNKI、VIP、Wanfang，研究以国内数据库为主；
英语数据库包括:PubMed、Cochran图书馆、Embase。检索时间为建库日截止到起至2021年9月。制定文献检索策略：中文检索词包括：“急性冠脉综合征”、“血栓通注射液”、“急性冠状动脉介入术”、“注射用血栓通”、“临床研究”、“临床试验”、“血栓通”等；
英文检索词：“acute coronary heart disease”“angina pectoris”“percutaneous coronary intervention”“PCI”“Xueshuantong Injection”。在各数据库检索时，分别按照不同数据库的特点弹性替换、组合检索词进行检索。
1.3 文献质量评估
依据Cochrane手册，对此次分析所纳入研究进行文献质量的评价，主要有以下项目：包括随机方法、盲法、报告偏倚、数据完整性、分配隐藏5个方面，最终对做出的评价以“Low risk” “unknown” “high risk”形式展示。
1.4 数据的统计学分析
运用软件STATA 16.0对文章所得数据进行处理分析，绘制各指标的森林图，并根据漏斗图评估所得数据是否有偏倚，各指标的效应量用95%置信区间（confidence interval，CI）来表示。判断不同组之间异质性的大小采用I2检验，假如检验结果显示为（P＞0.10，I2＜50%），表示不同研究间不存在异质性，进行Meta分析时选择固定效应模型；
若I2不在上述区间，则表示纳入研究的数据存在有较大的异质性，需要采用随机效应模型对数据进行Meta分析。检验结果P＜0.05，则说明两组差异显著，具有统计学意义。本次研究纳入文献有限，故对所有参与研究的文献均绘制漏斗图，用以确定数据的偏倚性。
2.1 文献检索结果
此次分析共检索到109项研究，严格参考纳入与排除要求对文献内容其进行筛查。通过仔细地阅读摘要筛选出11篇文献，对这11篇文章进行精读，将不含有以上结局指标的文献剔除，最终纳入8篇文献进行此次研究，全部为中文文献。文献的具体筛选流程见下图1所示。
图1 筛选文献流程图2.2 纳入文献的基本特征
此次分析共纳入8项随机对照实验，各文献中均有提及观察组于对照组基线差异无统计学意义地相关描述，具有可比性，干预措施主要是血栓通注射液5 mL溶于250 mL生理盐水静滴+基础干预措施与常规基础干预对比，其中有1项使用复方血栓通胶囊口服治疗[16]，1项研究采用血栓通与低分子肝素注射液结合[17]，1项使用血栓通注射液联合阿托伐他汀进行干预[18]，1项联合早期康复运动进行干预治疗[19]，各研究的总样本量为730例，其中观察组患者365例，对照组患者365例，单个研究纳入最大病例数114例，最小病例数64例，详情见表1。
2.3 纳入研究的质量评价
所纳入8项研究中，均未报告具体研究方案以及估算样本量的方式、是否实施盲法和进行分配隐藏，提及用随机数字表法对患者进行分组的研究有6项[16-17,19,21-23]，有2项文献提及随机，但未完整报告随机的具体实施方案[18,20]，全部8项研究并未提及实验中的脱落情况，仅有1项报告了随访情况[19]，对纳入文献进行的偏倚风险评估情况见表2。
2.4 Meta分析结果
2.4.1 纳入实验研究期间心血管事件发生情况
纳入研究提及的主要心血管事件包括再发心肌梗死、心绞痛以及心源性死亡，7项研究报告了治疗后心血管事件的发生情况[16,18-23]，纳入文献有，总计入患者632例，其中实验组316例，对照组316例。结果显示：各研究之间无显著异质性（P=0.533，I2=0.0%），I2＜50%，P＞0.1，对研究的数据分析用固定效应模型；
Meta分析表明[OR=0.72，95% CI (0.41，1.27），P=0.26]，P＞0.05，差异不具有统计学意义，即血栓通注射液结合常规西药干预治疗急性冠脉综合征PCI术后在心血管事件的发生率上，与单用基础西药干预无明显区别，详情见下图2。
2.4.2 血清内皮素的比较
纳入文献有8项[16-23]研究进行疗血清内皮素的测定，总计入患者730例，其中实验组365例，对照组365例。结果显示：各试验之间异质性判定（I2=0.0%，P=0.801），I2＜50%，P＞0.1纳入研究无显著异质性，对研究数据分析用固定效应模型；
Meta分析表明[OR=-0.30，95% CI (-0.44，-0.15），P=0.00]，两组之间比较，差异有统计学意义，即实验组在改善血管内皮损伤方面优于对照组。详见下图3。
表1 纳入研究的基本信息
表2 纳入研究偏倚风险评估表
纳入文献有6项[18-23]研究进行了血浆血管性血友病因子的比较判定，总计纳入患者540例，其中实验组270例，对照组270例。结果显示：纳入研究间无显著异质性（I2=0.0%，P=0.998），I2＜50%，P＞0.1，对研究数据分析用固定效应模型；
Meta分析表明[OR=-0.20，95% CI (-0.37，-0.03），P＜0.05]，两组比较有意义，即实验组在降低血浆血管性血友病因子方面优于对照组。详见下图4。
（1）两组间白介素-6的比较
纳入文献有7项[[16,18-23]研究进行了血清炎症因子-白介素6的比较判定，总计纳入患者632例，其中实验组316例，对照组316例。结果显示：异质性比较结果为（I2=0.0%，P=0.994），I2＜50%，P＞0.1纳入数据无显著异质性，对研究数据分析用固定效应模型；
Meta分析表明[OR=-0.16，95% CI (-0.32，-0.01），P=0.041]，P＜0.05两组比较有意义，即实验组在降低炎症因子白介素-6方面优于对照组。详见下图5。
纳入文献有7项[[16,18-23]研究进行了超敏C反应蛋白的比较判定，总计纳入患者632例，其中实验组316例，对照组316例。结果显示：不同实验间异质性比较（I2=0.0%，P=0.566），I2＜50%，P＞0.1纳入数据无显著异质性，对研究数据分析用固定效应模型；
Meta分析表明[OR=-0.09，95% CI (-0.24，0.07），P=0.028]，P＜0.05 两组比较有意义，即实验组在降低超敏C反应蛋白方面优于对照组。详见下图6。
2.4.5 一氧化氮水平比较
图2 两组心血管事件发生情况比较的Meta分析
图3 两组血清内皮素水平比较的森林图2.4.3 血浆血管性血友病因子比较
图4 两组血浆血管性血友病因子比较的森林图2.4. 两组炎症因子的比较
图5 两组白介素6比较的森林图（2）超敏C反应蛋白的比较
图6 两组hs-CRP比较的森林图
图7 两组NO比较的森林图
图8 两组纤维蛋白原比较的森林图
纳入文献有4项[[17,19-20,23]研究进行了NO水平的比较判定，总计纳入患者364例，其中实验组182例，对照组182例。结果显示：各实验之间判定异质性结果（I2=0.0%，P=0.735），I2＜50%，P＞0.1纳入数据无显著异质性，对研究数据分析用固定效应模型；
Meta分析表明[OR=0.23，95% CI (0.02，0.43），P=0.031]，P＜0.05两组比较有统计学意义，即实验组在升高一氧化氮水平方面优于对照组。详见下图7。
2.4.6 纤维蛋白原水平比较
纳入文献有3项[19,21-22]研究进行了纤维蛋白原的比较判定，总计纳入患者212例，其中实验组106例，对照组106例。结果显示：各文献之间的异质性比较（I2=0.0%，P=0.844），I2＜50%，P＞0.1纳入数据无显著异质性，对研究数据分析用固定效应模型；
Meta分析表明[OR=-0.31，95% CI(-0.58，-0.04），P=0.023]，P＜0.05两组比较有意义，即实验组在降低纤维蛋白原水平方面优于对照组。详见下图8。
2.5 纳入文献发表偏倚分析
因各指标纳入文献均不足10篇，因此对是对各项研究指标所纳入的文献均绘制漏斗图进行偏倚风险评估。结果表明：漏斗图中各研究分布较为聚集，且对称性好，未发现明显的发表偏移，但受限于文献纳入的数量，因此无法完全排除是否有发表偏倚的可能。漏斗图详情见下图9。
PCI治疗过程中，由于微血栓栓子和斑块碎屑的脱落，使微血管被堵塞，而造成微循环的灌注不足；
且在支架置入过程中会发生撕裂或者血管内膜剥脱，使血管内皮功能受损[24-26],诱发局部炎症反应、心室重塑等，严重影响患者的预后。因此，探索挖掘中医药宝库，在PCI术后采取相应手段措施对抗炎症反应、改善微循环灌注和内皮功能，对于巩固手术疗效，提高患者生存率具有重要意义。
图9 各项指标比较的漏斗图
已有研究证明，动脉粥样硬化的进程受血管内皮功能影响，内皮受损可加速粥样硬化，直接影响梗死冠状动脉的再通[27]，导致PCI术后心绞痛以及术后再梗的发生，因此检测与血管内皮功能相应指标对评价PCI治疗效果及判断梗死冠状动脉再通情况具有重要意义。ET和NO是由血管内皮细胞合成分泌的重要的代表血管内皮功能的细胞因子，ET是一种强有力的缩血管物质[28]，当机体处于急性冠脉供血不足、高血压等病理状态时，血清中的ET水平会显著升高[29]；
NO具有抗血小板、抗动脉粥样硬化、影响血管平滑肌舒缩等功能[30]，因此，研究者认为NO、ET水平的变化与冠脉粥样硬化有关[31]，临床上常把二者作为评价内皮功能的一项重要生化指标。vWF是存储在Weibel-Palade小体中的，由血管内皮细胞参与合成的多单体聚合物，受到损伤等刺激以后，由Weibel-Palade小体释放进入血液，引起血小板聚集，加速合成和释放血栓素，从而影响血管内皮的功能，临床上常作为血管内皮功能损伤的标志物和ACS斑块破裂及血栓形成的预测指标[32-33]。
ACS常见以胸痛、胸闷，以及背痛为主要的临床表现，与祖国医学的“胸痹心痛”、“厥心痛”、“心痛”类似，基本病机为为“阳虚阴弦”，阳气亏虚无以顾护身体抵御邪气，令邪痹心脉，瘀阻心络。疾病以阳虚、气虚为本，血瘀、痰浊、气滞、寒凝为标，因此在治疗时当以活血化瘀、宣痹止痛为主[34]，临床研究表明，益气活血中药可降低ACS病人介入术后的血瘀症状，影响预后[35]。血栓通注射液是一种以中药三七为其主要成分的，以中医药的提取工艺与现代技术相结合提炼所得的中药复方制剂，具有活血、祛瘀、止痛的功效，三七总皂苷可降低血清肌钙蛋白水平，改善缺血区的供血，起到与钙通道阻滞剂类似的作用[36]，可以选择性扩张冠脉，改善冠脉供血，还可降低炎症反应，减少心肌缺氧，在心脑血管病的治疗中有较好的疗效。研究证实，三七总皂苷可通过增强阿司匹林的抗血小板的作用，发挥抗凝作用，从而改善血液黏度[37]，降低血栓形成[38]，对于急性心梗后的心肌具有一定保护作用[39]，通过改善微循环，进而一定程度上减轻外周血管阻力[40]。
此次Meta分析结果显示，综合目前已有的临床研究发现，血栓通注射液联合常规西药治疗急性冠脉综合症经皮介入术后的患者，实验组ET、IL-6、CRP、vWF水平改善较对照组明显，表明血栓通注射液可改善急性冠脉综合症患者PCI术后的炎症反应，改善血管内皮细胞功能，保护心肌，还可降低Fg、升高NO水平，有利于减少血栓形成，改善纤维化，在心血管事件方面，与常规治疗相比，未见明显差异，表明该药具有一定安全性，可见，血栓通注射液在PCI术后的治疗中可发挥一定的作用。对于临床中西医结合治疗PCI术后的选择上提供了更多思路。血栓通注射液虽为临床常见中药注射液，但是应用于PCI术后的治疗尚存在一定争议，且缺乏血栓通注射液作用于PCI术后的大样本RCT研究，需要更多研究挖掘其机制，证明其疗效。目前尚无血栓通注射液辅助治疗PCI术后的系统评价，故本研究的结论还需要未来更多临床研究、系统评价等来进一步证实。
此次Meta分析纳入的文献语种较单一，全部为中文文献，缺乏相应的英文文献支持；
且Jadad评分总体较低，总体文献质量以及数量不够，从而结果可能存在一定程度的偏倚，因此需要更多更高质量的临床研究数据的支撑。
