间充质干细胞在同种异体心脏移植中诱导免疫耐受的进展
时间：2023-04-09 20:25:04 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
洪 政，王 峰
1.遵义医科大学第二附属医院(贵州 遵义 536000)2.贵州医科大学(贵州 贵阳 550000)
心脏移植是终末期心脏病的治疗方式之一[1]。目前，急慢性免疫排斥反应是影响心脏移植术后患者长期生存率及生存质量的重要因素之一，临床中早诊断和治疗免疫排斥反应对术后患者移植效果极为关键[2]。术后长期大量使用免疫抑制剂会引起心脑血管、肿瘤、感染等多种疾病，严重影响患者预后[3]。因此，在临床中需要更有效而又安全的治疗方案来调节移植术后的免疫功能，使移植术后患者获得更为安全、持久及稳定的移植效益。间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSC)广泛存在于机体的各种组织器官中，例如骨髓、脂肪、羊膜、脐带等。MSC最初在骨髓中被发现，因此称之为骨髓间充质干细胞(Bone marrow mesenchymal stem cells，BMSC)，目前认为BMSC是干细胞的最好来源。研究认为[5-6]MSC具有一定的免疫调控作用，可作为心脏移植术后患者的一种细胞疗法。本文对MSC对同种异体心脏移植术后诱导免疫耐受的情况进行综述。
1.1MSC的作用MSC指来源于胚胎发育初期中胚层的一类异质性多功能干细胞。MSC可表达一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)，转化生长因子β(TGF-β)，白细胞介素-10(IL-10)和程序性细胞死亡-1配体(PD-L1和PD-L2)移植的MSC可以通过细胞间接触作用于组织或器官，分泌细胞因子和细胞外囊泡(EV)，从而抑制机体的免疫反应[7]。MSC具有独特的免疫学特性，在器官移植免疫耐受领域中，有望发挥重要作用。
1.2MSC的低免疫原性使其容易逃避免疫识别MSC之所以能避开受体免疫系统的识别与攻击，主要依赖细胞本身的低免疫原性[8]。此外，MSC还可以降低术后免疫排斥反应的发生率，主要机制是减轻机体的炎症反应[9]。也是因为MSC具有这两种性质，向器官移植术后的患者植入MSC后免疫排斥反应不易发生。然而，由于人体的免疫系统较为复杂，其中大部分机制并没有被人类所掌握，MSC植入后不能保证其一定能够存活。相关研究表明[10]向具有不同免疫状态的小鼠腹腔内注射MSC，其在免疫缺陷小鼠体内的存活时间大于免疫系统正常的同基小鼠，而免疫正常的小鼠存活时间又大于异基因小鼠体内的存活时间。Schmuck等[11]研究发现经颈静脉向免疫缺陷的小鼠体内注射MSC，8 d后再次检测MSC残留量，发现仅剩下最初含量的0.06%[11]。综上研究发现即使MSC的免疫原性较低，不易被体内免疫系统攻击，但MSC依然难以在人体内长期存活，并且存活时长还与宿主的免疫系统存在一定的关联。
1.3MSC对宿主的免疫调节功能旁分泌是MSC在宿主体内发挥作用的一种方式，其在免疫调节上发挥着举足轻重的作用。宿主的免疫系统可以与其通过旁分泌产生的各种免疫因子发生作用，这些作用调节并且抑制着免疫排斥反应的发生发展。在这些免疫因子中，最关键的物质之一就是外泌体(exosomes，Exos)[12]。相关研究证实[13]BMSC能够抑制心脏移植术后的免疫排斥反应，并通过动脉注入患者体内，能够比静脉输入更好的发挥作用，从而使移植物存活更长时间。MSC的这一特性，使其在器官移植领域扮演着重要的角色。
1.4MSC的迁移、趋化作用近年来，在对MSC的研究中发现，将其注射到人体内后，在宿主机体的损伤部位可以检测到更多的MSC分布，这种现象是MSC的趋化作用引起的。研究发现[14]基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)/趋化因子(C-X-C基序)受体4(CXCR4)相互作用可能与MSC迁移密切相关。另外，相关研究还发现，MSC的趋化作用还与IL-3有关。有研究发现小鼠耳部真皮炎症中，2 h内有47.8%±8.2%的MSC在向血管外腔转移的过程中，或是已经完成了转移[15]。MSC的趋化作用为干细胞的应用过程中提供了很多新的优点。在临床中，如果这种趋化能力可以被人类完全掌握，就可以减少免疫抑制剂的使用量和副作用，甚至还可以为靶向治疗提供新的载体。
免疫耐受指的是器官移植术后患者，在停止使用免疫抑制剂的情况下，移植器官不被受体免疫系统攻击，可以正常发挥其应有的功能，且受体的免疫系统保持其正常的功能不受抑制[16]。中枢免疫耐受是机体在免疫系统未发育成熟的胚胎期及在中枢免疫器官中的T/B细胞发育过程中，对自身抗原形成免疫耐受。外周免疫耐受是免疫细胞不通过中枢免疫清除，可以逃逸到外周，需要通过外周耐受机制清除，包括克隆清除、克隆无能、依靠免疫调节细胞的功能等[17]。
2.1免疫嵌合理论诱导免疫耐受在进行器官移植、组织移植的过程中，同时进行骨髓移植，并加以适当的免疫抑制剂，可以持续提供骨髓细胞、骨髓基质细胞，从而向受体持续的进行抗原刺激，并诱导免疫耐受的发生，在缓慢停用免疫抑制剂后，移植物可以长期存活于受体体内。这种案例的成功被称为免疫嵌合。有研究表明[18]11例亲属活体肾移植联合造血干细胞移植(HSCT)，结果发现，1例出现移植肾功能丧失，其余10例移植肾功能稳定。11例均未出现骨髓抑制和移植物抗宿主病。后经移植肾活检证实，1例出现轻度急性排斥反应，其余10例未发生排斥反应。5例减少了免疫抑制剂的用量。有研究发现通过胸腺和静脉内分别注入供体BMSC可以增加受体Treg的数量，降低炎症因子的表达水平，促进供体与受体形成免疫嵌合，从而诱导心脏移植术后免疫耐受，促进移植心脏的长期存活[19]。Haizhi Qi等[20]研究也证实了这一现象，向预移植肝脏的小鼠体内注入BMSC，可以促进免疫耐受，从而使得移植肝脏免受受体免疫系统的攻击。Ding等[21]研究表明对20例同种异体造血干细胞移植后复发的儿童急性淋巴细胞白血病的患者进行嵌合抗原受体T细胞治疗，发现治疗后患者出现好转，然而，第二次进行这种治疗后，会产生移植物抗宿主病。王普森等[22]研究发现，使用非清髓预处理联合造血干细胞移植的嵌合方法成功的诱导了肝脏移植的免疫耐受。另一项研究表明，3例器官移植患者接受了移植后处理，使用高剂量的ATG和供体CD34+T细胞输注，其中2例患者成功地提前停止了免疫抑制，而没有出现移植物排斥反应[23]。
2.2调节性T细胞与免疫耐受Treg(调节性T细胞Regulatory cells)指通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。根据其来源、以及作用机制可分为自然调节性Treg(natural regulatory T cell，nTreg)和适应性调节性Treg(adaptive regulatory T cell，aTreg)。自然调节性Treg主要来源于胸腺，主要对于自身免疫发挥作用，而适应性调节性Treg主要根据抗原的刺激而来，主要应对感染和器官移植[24]。目前认为调节性Treg是一种能够调节免疫应答的一类Treg。也正是因为调节性Treg具有负向免疫调节作用，故而被广泛用于自身免疫性疾病[25]、器官移植术后免疫耐受等方向的研究及应用[23]。多克隆Treg目前被研究人员当做抑制器官移植术后免疫排斥反应的一种手段，从而开启广泛的研究。Treg免疫疗法的有效性已经在同种异体移植[26，28]和自身免疫性糖尿病中得到了证实[28-30]。研究发现[31]调节性Treg可以通过直接或间接的途径诱导免疫耐受。调节性Treg可以分泌IL-10、IL-25和肿瘤坏死因子抑制Treg活化。另外，它还可以与树突状细胞、T细胞、B细胞相互作用，表达一些免疫因子来抑制这3种细胞的增殖、活化，从源头上抑制免疫激活。HALL等[32]研究发现：在器官移植后7 d对大鼠使用IL-5可以抑制免疫排斥反应，治疗后，所有移植物存活超过2个月。并且IL-5还可以促进Ts2细胞活化为Th2样Treg。而未使用该治疗的大鼠在第31 d完全排斥(P<0.01)。首都医科大学附属北京朝阳医院肝胆胰脾外科也研究了调节性T细胞在肝移植中发挥的作用，发现耐受组大鼠外周血CD4+CD25+Treg、CD8+Treg表达水平较急性排斥反应组大鼠均升高(P<0.05)[33]。说明调节性Treg水平升高时，患者发生免疫排斥反应的可能性降低。综上所述，如果能够将Treg在体外大量扩增，再输注到器官移植的患者体内，将很可能降低患者的免疫排斥反应，提高移植物的存活时间。
将Treg作为细胞疗法可以减少或减轻患者器官移植术后的免疫排斥反应，然而如何大量的获取Treg并输入患者体内仍是急待解决的难题。目前获取Treg的途径主要是分离患者自身的外周血，可以预防移植物抗宿主病(GvHD)。分离之后在体内使用某些诱导剂在体外扩增CD4+CD25+Treg细胞，即可以得到大量的Treg细胞[34-35]。王凯等[36]研究发现，83例接受肝移植手术的患者中，发现移植后未发现明显移植排斥反应的患者中发现，活化的调节性Treg与静止的调节性Treg比例较健康人上升，故而推测这种差异可能是术后，免疫系统对于移植器官的免疫排斥反应激活了这些细胞，也正是这些细胞的活化，促进了移植免疫耐受。
在器官移植免疫耐受方面的研究中，目前普遍认为调节性Treg是诱导免疫耐受的关键因素。Harrell CR等研究表明[37]MSC可以影响Th17/Treg的平衡，抑制机体内Th1、Th2或Th17细胞的产生，并且促进机体调节性Treg产生和扩增的能力，从而抑制免疫反应。近年来，越来越多的研究表明，MSC不仅具备多向分化的能力，还可以调节免疫系统功能。它调节免疫系统的能力是根据机体环境的差异性特点来完成的，在不同的环境中，具备不同的调节能力。王海涛等在研究大鼠心脏移植时发现，对实验组大鼠经尾静脉注射受体同系BMSC后，免疫排斥反应大大降低，移植的心脏存活时间较空白组更长，移植组的大鼠CD4+、CD4+/CD8+明显高于空白组，CD8+T细胞总量占总淋巴细胞的比例也显著低于实验空白对照组(P<0.05)，说明移植后机体的免疫细胞向着抑制的方向倾斜，其原理可能是BMSC诱导了T细胞分化，从而发挥其免疫抑制作用。上述多项实验研究表明对实验组进行BMSC细胞移植治疗后，能够有效减轻移植后免疫排斥反应，延长、改善移植术后生存时间及生存质量。
MSC既通过分泌外泌体诱导器官移植后的免疫耐受，还可以通过在注射入人体后通过趋化作用移动到机体损伤部位发挥作用，并且可以通过人为的方法促进供受体发生免疫嵌合，从而有利于移植器官的长期存活。MSC还可以抑制效应性T细胞，阻碍其对移植器官的免疫破坏，并产生调节性T细胞促进机体对移植器官的免疫耐受，减少免疫抑制剂的使用以及降低并发症的风险。
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