营养介质在肺动脉高压中的作用
时间：2023-03-24 08:15:06 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
陆文章 李军
肺动脉高压(PAH)是一种罕见且难以治愈的疾病，其特征在于肺动脉压力和血管阻力进行性增加，导致闭塞性肺血管重构，右心衰竭。虽然近年来对于肺动脉高压的药物治疗取得了长足的进展，但是针对肺动脉高压患者营养方面相关研究却鲜见报导。本文将简要概括现有PAH治疗方法，并分析某些营养物质在PAH发病机制及预后方面的作用。
PAH是一种罕见的疾病，预后较差[1]。成人PAH人群发病率约 为每百万人口2.4人，患病率约为每百万人口15人。在欧洲，PAH人群发病率和患病率分别为每百万人口5～10人、每百万人口15～60人[2-3]。其临床特征是肺血管重构、肺动脉(PA)压力增加、右心后负荷增加，导致肺动脉压力和阻力进行性升高，甚至死亡[4]。临床上PAH分为五类。通过在右心导管插入术(RHC)期间至少25mmHg的平均肺动脉压(mPAP)值来诊断肺动脉高压，2018年第六届世界肺动脉高压大会(WSPH)上将PAH血流动力学诊断标准改为mPAP≥20mmHg、左房压力正常、肺血管阻力>3Wood单位[5-6]。虽然现在针对PAH的治疗手段层出不穷，但其依旧是一个难以控制及治愈的罕见疾病。
目前针对PAH的特异性药物治疗有钙通道阻滞剂；
一氧化氮、前列环素和内皮素-1信号转导途径的靶向治疗等，本文不再赘述。
近年来，康复训练作为PAH患者辅助治疗已成为常态。运动训练已被证明对PAH患者运动能力、生活质量、血流动力学以及可能的疾病进展和存活率有积极影响[7]。但是PAH患者在家庭条件、身体功能、基础病史和肺动脉压严重程度等方面存在显著差异。
饮食干预也是辅助治疗疾病的一种手段。根据美国心脏病学会/美国心脏协会指南，限盐，预防高血压和维持容量稳态是饮食干预心力衰竭进程的一个重要方式[8]。但是我国尚未就 PAH 的饮食干预或营养补充制定具体建议。最新研究表明，食物中的营养介质可能影响PAH的各个方面[9]。
因此，本文着眼于叙述维生素C、D 和铁以及其他饮食成分(如黄酮类化合物、白藜芦醇)的缺乏如何影响PAH进展及预后，以及饮食在PAH中的影响。
(一)维生素C
维生素C是一种必需的微量营养素，在人体的许多生理过程中发挥着重要作用。由于GULO基因的突变，人类缺乏产生内源性维生素C的能力，因此完全依赖于饮食摄入[10]。其广泛存在于新鲜蔬菜水果中，均富含维生素C。
维生素C还是脯氨酸和赖氨酸羟化的组成部分，对于胶原合成和结缔组织完整性至关重要。还可以增加内皮细胞四氢生物蝶呤，即增加了一氧化氮合酶的活性，是内皮功能正常运行不可或缺的一环。而内皮功能障碍正是导致PAH产生的一大因素。一项病例报告中提及了一位60岁的男性患者，因严重缺乏维生素C，导致中度肺动脉高压。在补充维生素C后，肺动脉高压消失。提示我们维生素C缺乏可导致细胞内皮功能障碍从而导致PAH的产生[11]。
(二)铁缺乏
铁在人体多个功能中起重要作用，包括运输氧气、DNA合成及细胞新陈代谢等。同时也在许多生理过程中起着重要作用，包括怀孕、缺氧、红细胞生成、炎症等。铁缺乏是慢性心力衰竭(CHF)患者的常见并发症，在动物实验模型中，缺铁与严重的肺血管重构以及肺动脉压升高和右室功能障碍有关，表明铁在肺血管稳态中起着重要作用[12]。
BMP(BMP6和BMP7)、炎症(包括IL-6水平升高)和HIF-2α参与了铁调素表达的调节。由于它们也是PAH发病的主要支柱，铁缺乏很可能是由PAH本身所导致。缺铁可促进肺血管收缩，补铁可抑制肺血管收缩，而铁调素/铁蛋白还可促进肺动脉平滑肌细胞的增殖。提示缺铁和铁调素参与了PAH的血管收缩和肺血管重塑[13]。一项纳入31名PAH患者的研究表明，71%的患者出现铁缺乏，且与肺动脉压力有相关性。经口服铁剂治疗后患者六分钟步行距离显著改善[14]。
铁和维生素C都能刺激低氧诱导的家族羟化酶；
缺乏铁和维生素C都会导致低氧诱导的家族转录因子和关键的氧化酶上调，因此促进内皮功能障碍，进而产生PAH。
(三)维生素 D
维生素D(VitD)是一种脂溶维生素，是暴露在阳光下或饮食后皮肤合成的产物。维生素D具有许多生理功能，例如通过1,25(OH)2-D3维持钙和磷的平衡，控制先天免疫和适应性免疫以及调节细胞生长[15]。患有心血管疾病的患者经常缺乏类固醇激素维生素D，并且在许多研究中已经显示维生素D缺乏与慢性心力衰竭的发展相关[16]。一项67名PAH患者血浆分析结果提示：PAH患者的生物可利用的25-(OH)-VitD减少，维生素D缺乏在PAH中非常普遍，25-(OH)-VitD总水平低与预后不良有关[17]。
Callejo Maria等人将具有PAH的VitD缺乏大鼠置于室内空气中并随机分为无维生素饮食组和标准饮食口服VitD组喂养三周。针对两组分析了血流动力学、肺血管重塑、肺动脉收缩力和钾电流。口服VitD大鼠改善了内皮功能，还增加了TASK-1钾通道的活性。然而，补充维生素D并不能降低肺动脉压，也不能改善肺血管重塑和右心室肥厚，仅可改善PAH一部分病理生理学特征[18]。
(四)黄酮类化合物
黄酮类化合物是植物和真菌的代谢产物，具有显著的抗氧化、抗炎、抗突变作用，广泛存在于水果、蔬菜、坚果、咖啡、葡萄酒或茶中，与癌症、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病等各种疾病息息相关[19]。黄酮类化合物通过阻断血小板聚集和低密度脂蛋白(LDL)的氧化，改善内皮功能障碍，降低血压，改善抗氧化防御和缓解炎症反应，对血管系统发挥有益作用[20]。
异鼠李素是从中草药沙棘中分离得到的一种天然黄酮类化合物。Chang Zhi等人研究采用MCT诱导的PAH大鼠模型和TNF-α诱导的HPASMCs增殖模型，验证了异鼠李素可显著改善MCT诱导的大鼠PAH的血流动力学、组织病理学和超声心动图改变，促进HPASMCs BMPR2和p-Smad1/5的蛋白表达及Id1和Id3 mRNA的表达，抑制TNF-α诱导的HPASMCs增殖[21]。
槲皮素是一种重要的黄酮类化合物，广泛存在于许多植物的茎皮、花、叶、芽、种子、果实中，多以苷的形式存在，如芦丁、槲皮苷、金丝桃苷等，在荞麦的杆和叶、沙棘、山楂、洋葱中含量较高。已被证明有可能逆转肺动脉高压(PAH)的进展。He Yuanzhou等人通过研究槲皮素对肺动脉平滑肌细胞(PASMC)凋亡和自噬的影响发现槲皮素增加FOXO1(自噬调节的主要介质)的表达和转录活性，siRNA对FOXO1的敲低抑制了P70-S6K下游的mTOR和4E-BPI的磷酸化，并明显阻断了槲皮素诱导的自噬。槲皮素可以通过PASMC中的FOXO1-SENS3-mTOR途径增强缺氧诱导的自噬，联合自噬抑制剂可能治疗缺氧相关性PAH[22]。
染料木黄酮是大豆异黄酮中的一种主要活性因子，是大豆异黄酮产品中最有效的功能成分，具有多种生理功能，包括抗肿瘤特性等。Zhang Ming 和 Yang Ying 从鸡胚中分离细胞，根据是否加入染料木黄酮，分别进行低氧和常氧培养。结果显示染料木黄酮可显著抑制缺氧时PASMCs细胞表面积和α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的增加。经过流式细胞仪分析证实，染料木黄酮可有效减轻缺氧诱导的PASMCs肥大，这可能为治疗PAH提供一种新的治疗方法[23]。
(五)白藜芦醇
白藜芦醇是著名的多酚类二苯乙烯类化合物，存在于葡萄，桑椹，花生，大黄和其他几种植物中。白藜芦醇可以在预防和进展与炎症相关的慢性疾病中发挥有益的作用，如糖尿病，肥胖，心血管疾病，神经变性和癌症等[24]。
白藜芦醇在心血管疾病中已被证实存在治疗作用，PAH作为心血管疾病的一种，白藜芦醇对于PAH的治疗也存在广泛的前景。Yu Lei等人发现多酚白藜芦醇(Rev)逆转了肺脉管系统的重塑，并减少了肺动脉平滑肌细胞(PASMC)中线粒体的数量[25]。
Elaheh等人的研究也证实，天然类多酚白藜芦醇通过作用抑制SphK1介导的NF-κB活化、骨形态发生蛋白/Smad信号通路、miR638和NR4A3/Cyclin D1通路、SIRT1通路、NRF2、HIF-1α表达、MAPK/ERK1和PI3K/AKT通路以及RhoA-ROCK信号通路，抑制了肺动脉平滑肌细胞的增殖和右室重构[26]。
Eduardo Vázquez-Garza等人通过使用单丙二醇诱导的PAH小鼠模型，确定其对肺和左右心室功能的影响来评估PAH大鼠每日口服剂量白藜芦醇的宏观和微观效应，结合右心室心肌细胞的体积、直径和收缩力值与对照组相比，表明白藜芦醇对心室功能不全和PAH的病理重塑变化具有保护作用。白藜芦醇在右心室中的作用延缓了与右心力衰竭相关的发现的进展，并且对肺的结构改善具有有限的积极作用[27]。
(一)高脂饮食
长期高脂饮食干预可改变肠道微生态，肠道菌群失衡可引起脂质代谢紊乱，从而导致心血管疾病[28]。Koichi Sugimoto等人使用雌性C57BL/6小鼠低氧诱导PAH，随机分为正常饮食(ND)组和高脂饲料(HFD)组，喂养12周。结果显示：Fulton指数(右心室重量/左心室和室间隔重量,RV/(LV+S))和右室收缩压，HFD组显著高于ND组，HFD组复氧后肺组织caspase-3活性降低，肺血管平滑肌细胞凋亡受到抑制，高脂饮食组大鼠肝组织中过氧化体增殖物激活受体γ和apelin的表达水平明显低于正常饮食组[29]。高脂饮食抑制了低氧性肺动脉高压小鼠复氧过程中的肺动脉重塑。这提示了高脂饮食可能会延缓肺动脉高压患者康复进程。
(二)高蛋白饮食
高蛋白饮食与心血管危险因素的改善有关，包括血压，血脂和脂蛋白谱，以及血糖调节[30]。Paulien Vinke等人通过动物模型对照实验，在接受营养干预的MCT的小鼠中，右心室TNF-α水平较MCT组小鼠减少了两倍。富含高蛋白、亮氨酸、鱼油的复合营养干预显著减轻了肺动脉高压雌性小鼠模型的心肌和骨骼肌变化，延缓了右心室纤维化发展[31]。但还需进一步研究来验证高蛋白营养干预是否可以改善PAH患者的身体状况。
(三)间歇性禁食
与前文研究特殊饮食治疗不同的是，Sasha Z.Prisco等人另辟蹊径，探讨了间歇性禁食在PAH治疗中的作用。他们将雄性SD大鼠随机分为3组：对照组、野百合碱自由饲喂组和野百合碱IF(隔日饲喂)组。喂养24天后，超声心动图和有创血流动力学显示，PAH的严重程度没有明显改变，但右室收缩和舒张期功能均有改善，间歇性禁食可减少PAH大鼠右心室心肌细胞肥大，减轻右心室纤维化[32]。虽然间接性禁食没有减轻PAH严重程度，但其改善了PAH大鼠的右心功能，这对PAH患者的辅助治疗有了很好的启示作用。
迄今为止，与PAH相关的病理生理学研究以及治疗手段研究已经有了长足的进展。但PAH依旧是一个罕见、预后较差、进展较快的肺血管疾病。大量临床研究表明，维生素C、维生素D、铁、黄酮类化合物、白藜芦醇以及饮食习惯等可能影响PAH病理生理学的各个方面，包括内皮功能障碍、肺动脉重构、炎症、抗氧化和各种信号转导障碍。临床研究人类饮食成分可能是开辟PAH全新治疗方式——饮食治疗的重要途径。
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