心脏术后呼吸机相关性肺炎的危险因素研究进展

林淑皖 张红 朱萍 夏生桂 骆春伶

呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia,VAP）指气管插管或气管切开患者接受机械通气48 h 后，或撤机、拔管后48 h 内出现的肺炎[1]。VAP 是第二大最常见的医院感染，也是危重患者医院感染死亡的主要原因[2]。在国外研究中，心脏手术后VAP 的发生率在2.1%～21.6%[3-4]。VAP使住院时间延长7 d，医疗费用增加约4000 美元[5]，VAP 使西方国家加重了巨大的经济负担，病死率达3.14%～25.66%[6]。根据一项Meta 分析，从2006年到2014 年，中国大陆VAP 的汇总累积发生率为23.8%，与发达国家的VAP 发病率相比，中国的发病率明显更高[7]，病死率为34.5%～42.8%，VAP 仍然是中国ICU 患者发病和死亡的主要原因[8-9]。心脏手术患者术后并发VAP 导致更高的病死率和较长的住院时间，给患者及家属带来了巨大的经济负担。确定心脏手术患者术后VAP 的危险因素有助于实施预防措施。某些危险因素可以预防，而不可预防的危险因素可以用来识别高风险患者，并对高危患者采取针对性的预防措施。本文简要综述VAP 的危险因素，旨在为临床医护人员预防和减少VAP 提供理论指导。

1.1 年龄

一项欧洲队列研究的分析报告中，中年（45～64岁）患者每1000 个通气日有13.7 个VAP，老年患者（65～74 岁）为16.6 个，高龄患者（≥75 岁）为13.0 个[10]。根据安慰等[11]研究结果显示，年龄是导致呼吸机相关性肺炎的独立危险因素。分析原因：主要是高龄患者自身的免疫力、营养状况较差，机体抵抗力下降，且高龄患者多合并基础代谢性疾病，对外界致病菌的防御力降低，再者机械通气破坏了呼吸道的防御机制，痰液中的细菌容易在咽喉部定植聚集，随着呼吸机管壁移行入下呼吸道，导致患者在机械通气后增加VAP 的发生率。南岭等[12]采用统一设计、多中心合作的方法，对部队19 所三级甲等综合医院6 个类型27 个ICU 开展前瞻性监测，发现年龄≥60岁是VAP发生的相关危险因素，与刘燕玲等[13]研究结果一致。但一项Logistic 回归分析无法确定老年患者发生VAP 的风险较高[14]。此外，法国的一项多中心、前瞻性的研究显示，与年轻患者相比，高龄患者的VAP 发生率较低，但不会随着时间的推移而降低[15]。由此可见，年龄是否对VAP 产生影响，仍需进一步验证。

1.2 体质量

肥胖定义为体质量指数(BMI)大于40[16]，以往的研究表明，肥胖可增加VAP 发生的风险。分析原因：由于肥胖患者总代谢活性的增加和需要更高的耗氧量，且肥胖患者通气储备较低，通气需求更高。且由于呼吸肌效率低下，肥胖患者需要更高比例的氧气消耗来通气[17]。以往的研究认为，肥胖患者颈部和胸部相关的脂肪沉积会增加阻塞性睡眠呼吸暂停中所见的小气道的塌陷[18],影响横膈运动，会促使VAP 的发生发展。但目前有研究[19]通过对需要机械通气和儿茶酚胺（NUTRIREA2）的患者进行早期肠内营养与肠外营养对病死率影响的事后分析，结果表明，肥胖与非肥胖对VAP 的发生率没有显著影响。但该研究结果只适用于休克患者，在未休克的患者中，肥胖是否与VAP 相关仍有待研究。

1.3 性别

尽管性别本身并不能为创伤后的人类提供生存优势，男性性别确实预示着发病率增加，特别是在VAP 方面。Forel 等[20](2012)对339 例严重急性呼吸窘迫综合征(ARDS)患者进行了前瞻性研究，结果显示，VAP 组男性患者比例高于非VAP 组，提示性别是VAP 的独立危险因素。Sharpe 等[21]收集了854 例VAP 患者，其中男性676 例（79%）和女性178 例（21%）,多变量Logistic 回归分析证实，性别与VAP 易感性独立相关。但国内有研究表明，男性和女性在VAP 的发生率上并无显著区别[22]。此外，刘程琳等[23]在综合重症监护病房VAP 感染现状及影响因素研究中表明，女性是发生VAP 的独立危险因素。因此，男女发生VAP 的风险差异有待证实。

1.4 吸烟史

吸烟与VAP 的发生存在着相关性。一项研究针对心脏瓣膜置换术后102 例患者的临床资料进行回顾性分析，结果证实吸烟史是心脏瓣膜置换术后VAP 的影响因素[24]。有研究收集465 例接受头颈癌重大肿瘤手术的患者，回顾性评估了VAP 的危险因素，结果表明有吸烟史的患者术后更容易发生VAP[25]，与李昌等[26]的研究结果一致。此外，既往研究表明，在创伤性脑损伤患者中，吸烟会增加VAP 的风险，这可能是因为吸烟会损害粘液纤毛清除，使病原体更容易在呼吸道中定植[27]。有研究提示手术前戒烟可预防术后肺部并发症[28]。然而，几项研究报告称，短期（少于4 周）戒烟与术后肺部并发症风险降低无关[28-29]，这可能是由于痰潴留、炎症性肺功能仍然受损，并可能减少刺激物引起的咳嗽有关[28]。因此，吸烟仍然是VAP 的重要诱因，应鼓励所有患者戒烟。

1.5 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的特征是持续的气流限制，与气道和肺部对有害颗粒或气体的慢性炎症反应增强相关[30]。一项包括2897 例机械通气患者的大型国际前瞻性队列研究，通过多因素分析确定了COPD 是VAP 的危险因素[31]。与没有COPD的患者相比，插管的COPD 患者发生VAP 的风险增加[32]。在插管的COPD 患者中，VAP 的发生率为6.2%～56%[33],未来的研究应侧重于该人群的具体预防措施。分析原因：COPD 可能肌肉萎缩障碍，并导致呼吸机脱机失败[34]。误吸胃内容物是VAP 发生的独立危险因素[35]，COPD 患者因本身腹内压、胸内压增高[36]，30%～60%的COPD 患者出现胃-食管反流症状(GER），此外，危重患者常使用镇静和麻痹药物，这些药物也可能通过损害食管运动促进GER 疾病[37]，增加胃内容物误吸的风险。COPD导致肺部的慢性结构性损伤，加之黏膜清除率降低和微生物群失衡，使其更容易受到病原体的入侵并发生下呼吸道感染[38]。

1.6 合并慢性疾病

机械通气的患者常合并严重的并发症，如重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、气胸、肺栓塞、休克、MODS 等[39]。分析原因：慢性病多发于老年患者，且常伴有不止一种合并症。这些疾病共同导致免疫抑制，导致心脏、肝脏、肾脏和肺等重要器官受损，使患者更容易受到感染。慢性病患者的机械通气时间和住院时间更长[40]。

1.7 肺动脉高压

以色列的一项按匹配的1:3 的病例对照研究方法收集2014 年9 月—2017 年3 月接受心脏手术的成年患者，结果发现在946 例手术患者中，确定了57 例心脏术后VAP 患者，证实肺动脉高压是VAP的独立危险因素[41]。此外，一项心脏术后呼吸机相关性肺炎的荟萃分析中，发现包括3657 例患者在内的3 项研究表明，VAP 更有可能在肺动脉高压患者中发生[42]。分析原因：肺动脉高压是一种以肺动脉压升高和肺血管重构为特征的疾病综合征[43]，其不是一种单一的疾病，而是由于不同的起源和原因而涉及多种急、慢性疾病的综合征，其共同特征是平均肺动脉压在20～25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）以上[44]，临床上，肺动脉高压（PAH）患者通常患有呼吸衰竭（RF）[45]。目前，PAH 合并RF 主要采用机械通气治疗，为患者建立人工气道，最大限度控制肺部感染，缓解呼吸肌疲劳，从而有效改善患者的呼吸和肺功能[46]。然而，以往研究证实VAP是机械通气治疗的主要并发症[47]。

1.8 抗生素治疗

VAP 的常见病原体为铜绿假单胞菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、不动杆菌等革兰阴性杆菌和金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌。铜绿假单胞菌是VAP 最常见的病原体[48]。近年来，由于预防性抗生素治疗，多重耐药病原体的数量不断增加。一项研究包括100 例临床诊断为VAP 的患者，其中35 例通过气管内抽吸物的定量培养被诊断为VAP，根据风险因素评估，既往抗生素治疗和住院5 d 以上是VAP病原体耐药的独立风险因素[49]。此外，一项对397例VAP 患者的病因学研究也表明，长期接触不必要的抗生素是抗生素耐药性最强的预测因素之一，多变量Logistic 回归分析确定预防性抗生素治疗和多种抗生素治疗不足是多重耐药性VAP 的独立危险因素[50]。尽管ICU 病原体的分布因患者人群、诊断方法、住院时间长短和抗生素政策而异，但多重耐药菌株的增长趋势是一致的。预防性使用抗生素可以降低VAP 的发病率和死亡率，但不可否认的是，长期预防性使用抗生素会导致病原体的耐药性发生变化，使治疗更加困难。这是一个关于时间的问题，使用预防性抗生素的最佳时间框架需要通过更多的临床试验来验证。

2.1 体外循环时间

体外循环（CPB）是心脏手术治疗不可或缺的方法，由于CPB 中血液成分的激活、缺血/再灌注损伤和内毒素释放，在接受CPB 心脏手术的患者中会引发全身炎症反应[51]。有研究证实[52]，CPB 是心脏手术患者急性肺损伤(ALI)的原因之一。龚倩等[53]研究发现，CPB 相关性损伤一般发生在体外循环时间≥72 h 后。分析原因可能是：与CPB 的非内皮表面接触后，激活的白细胞会释放促炎细胞因子。在这些白介素的影响下，氧自由基和蛋白酶的释放会破坏肺微血管系统，从而改变气体交换。多项研究也证实，体外循环时间延长会加重肺组织的损伤，机体受到的创伤大，导致VAP 发生的风险增高[6,54]。

2.2 主动脉阻断时间

方小君等[24]对心脏瓣膜置换术后102 例患者进行回顾性分析，发现主动脉阻隔时间为术后VAP的危险因素。可能的原因是术中阻断主动脉时间越长，会导致机体炎性介质刺激机体的免疫机制，加重心肌的受损，从而延长机械通气时间。因主动脉阻隔时间延长也直接增加了体外循环时间，两者互为共性关系，均可导致ICU 滞留时间延长，会增加VAP 的风险。

2.3 机械通气时间

在2017 年的一项回顾性研究中，VAP 患者的通气时间和ICU 住院时间明显长于非VAP 患者[17]。机械通气时间超过2 周是ICU 患者VAP 的危险因素[24]。埃及的一项研究发现，VAP 的发生率从接受1 d 机械通气患者的5%增加到接受30 d 机械通气的患者的65%[17]。机械通气建立的人工气道改变了正常气道的黏膜防御功能，削弱了吞咽能力和纤毛对黏液的清除能力，细菌直接进入下呼吸道或通过气管管壁与气道之间的缝隙导致感染。此外，长期通气会增加感染的风险，这是由暴露于病原体的加湿器和呼吸机回路引起的[55]。ICU 病房多为封闭单位，空气流通不畅，ICU 患者呼出的气体和分泌物含有大量病原体，造成空气污染。随着住院时间的延长，获得医院获得性感染的机会也增加。

2.4 输注血液制品

研究认为[56-58]，输血是术后感染一个重要的危险因素。传统心脏手术中常规输注血液制品，然而，在一些研究中观察到越来越多的证据表明输血可能会产生不利影响[59-60]。分析原因：输血引起免疫功能的变化[61-62],输血与受体免疫反应的中断有关[63]，此外，血液制品的储存时间可能与持久性有机污染物的发生有关[64-65]。美国的一项在哥伦比亚不同重症监护病房进行的多中心前瞻性队列研究，共选取474 例机械通气时间超过48 h 的患者，主要目的是试图证明输血和VAP 之间的关系，结果发现输血操作是VAP 发展的一个独立的危险因素[66]。另外，对危重患者输血研究中发现红细胞输注是VAP 的独立危险因素[66-67]，Bochicchio 等[68]证实输血是外伤患者发生VAP 的独立危险因素，输血单位越多，风险越大，尤其是输注红细胞。因此，应采取限制性输血策略以降低VAP 发生率并改善预后，并应鼓励寻求替代疗法的努力[69]。

2.5 二次手术

陈晓英等[70]在回顾性分析2009—2011 年间2232 例瓣膜置换术患者的临床资料，分为术后ICU时间延长组（166 例，时间延长定义为ICU 时间≥3 d）和ICU 时间未延长组（2066 例），发现二次手术患者是ICU 治疗时间延长的危险因素。有心脏手术史的患者一般再次就诊时往往是联合瓣膜病变，还合并其他基础疾病，病情比较复杂，所以二次手术的患者术中、术后并发症如术中出血、低心排、心律失常、心力衰竭、多器官功能障碍等发生率会高于首次手术的患者，所以二次手术患者术后感染VAP 的发生率比较高。此外，二次手术会延长患者的ICU 停留时间，主要是因为在心脏手术后，患者的心包粘连导致解剖关系复杂，分离时对组织的损伤较大，出血量大[24,71],所以二次手术的患者，会延长机械通气时间，增加发生VAP 的风险。因此，对于二次手术的高危患者术前术后应及时给予有效的干预，尽可能的减少ICU 治疗时间，有助于减少术后VAP 的发生。

2.6 二次插管

经研究发现，心脏术后的再插管率为3.8%～6.6%，使用有创机械通气超过48 h,与气管内再插管密切相关[72]，因为导致患者需要新的通气支持的因素或并发症很少在不到48 h。因此，ICU 患者住院时间超过2～3 周[73]，VAP 的风险也更高。研究显示，一次置管、两次置管、三次置管相比感染率由8.60%上升至47.73%，置管次数越多，对气道黏膜的机械损伤越严重，发生VAP 的感染率越高[74]。分析原因可能是：经过心脏手术的患者都有一定程度的肺功能障碍，手术切口及引流口引起的疼痛会影响呼吸功能，阻碍气体交换，并加重肺不张，导致患者肺淤血，术后更容易出现呼吸功能衰竭[70]。此外，插管过程本身会增加患肺炎的风险，气管插管或气管切开相关损伤导致气道黏膜正常生理屏障功能受损，气体经支气管肺泡直接进入肺泡，增加感染的发生[75]。因此，在条件允许的情况下应尽早拔管，必要时采用无创正压通气，并尽可能避免再次插管。

2.7 胃酸分泌抑制剂

有创机械通气患者常伴有应激性溃疡风险，预防性应用胃酸分泌抑制剂（GASIs）可减少消化道出血[76]，最常用的药物是质子泵抑制剂（PPI）和组胺2 受体拮抗剂（H2RA）。PPI 的主要作用是抑制胃酸产生，H2RA 主要是通过阻断组胺受体来抑制胃酸分泌。国外有研究纳入18 669 例患者，其中仅使用H2RAs 的患者为9191 例，仅使用PPIs 的患者为6921 例，两种药物联合使用的患者为2557 例，将Logistic 回归应用于单变量和多变量模型显示，与H2RAs 相比，PPIs 对VAP 的发生率无明显影响，而H2RAs 和PPIs 的联合应用是VAP 的危险因素[77]。此外，国内有研究证实应用抗酸剂是机械通气患者VAP 的独立危险因素，该研究提倡应用胃黏膜保护剂预防消化道出血[78]。分析原因可能是：一方面，预防性应用胃酸分泌抑制剂可以改善胃液的pH 值并导致细菌过度生长[79]；
另一方面，它们可以减少反流，防止细菌移动到咽部和肺部。

2.8 白蛋白水平

白蛋白水平与VAP 的发生率之间存在着相关性。有研究表明，白蛋白水平低下是VAP 发生的独立危险因素[22]。安慰等[11]研究也得出低蛋白血症也是增加机械通气患者VAP 发生的风险。引起低蛋白血症主要是由于需求增加、摄入不足、合成减少等原因。分析原因：当患者处于手术应激状态下，基础代谢率随之增加，同时毛细血管的通透性增加，血液中的白蛋白渗透至组织液中，使得白蛋白的需求量增加。研究表明，患者由于白蛋白低下则需要通过消耗脂肪进行能量代谢，大量脂肪消耗导致呼吸肌萎缩，出现肺的通气和换气功能障碍，增加了VAP 发生的风险[11]。因此，心脏手术患者应积极预防低蛋白血症的发生，术后应严密监测患者的营养生化指标，遵医嘱给予患者适当的营养支持。

在本综述中，我们检索了近年来发表并在全球单中心或多中心进行的关于VAP 危险因素的回顾性或前瞻性国际临床试验。研究多采用单纯性的描述研究和单因素的研究分析或是局限于病原学的研究分析，极少数从构建风险模型来预测VAP 的发生风险，不能及时的对高危人群采取针对性的预防措施。本文的局限性在于：这些临床试验在研究样本量、纳入病例的年龄/性别比、种族和地域方面存在差异，这可能导致风险因素分析的不一致。此外，这些研究对VAP 没有统一的诊断标准和治疗措施，导致结果缺乏准确性。未来研究中，需要对VAP 进行更大样本量和标准定义的进一步研究，以更好地了解VAP 的全球流行病学特征。此外，应构建VAP的风险预测模型，及早对高危人群采取针对性的预防措施。只有这样，才能为更好地防控VAP 提供更可靠的支持。

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