慢性肾脏病5期非透析患者低T3综合征、中医体质与左心室肥厚的相关性

吴诗欣，赖瑜，韦芳宁

（1.广州中医药大学第二临床医学院，广东广州 510405；
2.广州中医药大学第二附属医院/广东省中医院，广东广州 510120）

据相关统计数据显示，2017年全球慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率为9.1%，因CKD死亡的人数达123万，因肾功能不全导致的心血管疾病（cardiovascular diseases，CVD）死亡人数达140万；
中国的CKD患病率为9.4%，因CKD死亡的人数达17.6万。全球CKD的残疾调整生命年为3 580万人年，因肾功能不全造成CVD的残疾调整生命年为2 530万人年[1]。CVD严重影响CKD患者的生活质量和预后，是CKD患者最常见的死亡原因。随着估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）下降，CVD死亡比例升高。左心室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）是CKD最常见的心血管并发症，被认为是评估CVD发生发展和生存预后的重要指标[2]。治疗CKD合并LVH的药物包括利尿剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ抑制剂、β受体阻滞剂等，这些药物存在加重肾功能不全或LVH的风险及其他不良反应。CKD患者甲状腺激素水平异常的发病率远高于健康人群，并以低T3综合征（low triiodothyronine syndrome，LT3S）最为明显，且随eGFR下降，LT3S患病率升高[3]。目前LT3S的临床意义并未十分明确，普遍认为其与急危重症、慢性消耗性疾病和炎症性疾病有关。但在心血管研究领域，LT3S被认为可增加CVD的发生和死亡风险[4]。目前，LT3S在临床中往往容易被忽略，对LT3S患者进行甲状腺激素补充治疗的必要性也存在争议。部分学者认为甲状腺激素补充治疗LT3S并未有明显获益，同时存在诱发甲状腺功能亢进的风险[5]。

中医体质是在人体先天禀赋和后天获得的基础上形成的相对稳定的特质。中医体质学的体病相关论认为体质影响机体疾病的发生发展及转归。从纠正偏颇体质入手，可改善机体状态进而阻止疾病的发生发展和改善预后。中医药治疗具有“未病先防”“既病防变”，提高人类生活质量和延长人类生存寿命，且无明显副作用的优势。本研究旨在探讨CKD 5期非透析患者LT3S、中医体质与LVH的相关性，为临床及早干预LVH的危险因素和中医药治疗CKD 5期非透析合并LVH、LT3S提供一定的客观化、标准化参考依据。

1.1 研究对象及分组选取2018年1月～2022年1月在广东省中医院肾内科住院，根据改善全球肾脏病预后组织（Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO）指南诊断为CKD 5期的非透析患者，共189例。根据左室质量指数（LVMI）评估结果将患者分为LVH组105例和非LVH组84例；
根据中医体质判定结果将患者分为平和质组、阳虚质组和其他体质组3组。

1.2 病例选择标准

1.2.1 纳入标准①于2018年1月～2022年1月在广东省中医院肾内科住院治疗；
②年龄为18～90岁；
③根据KDIGO指南诊断为CKD 5期；
④临床资料完整，并均根据《中医体质分类与判定表》进行中医体质判定的非透析患者。

1.2.2 排除标准①已进入透析（包括血液透析和腹膜透析）的患者；
②既往患有甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退病史的患者；
③合并有重症肺炎、活动性肺结核、急性心肌梗死、严重心脏瓣膜病等疾病的患者；
④服用了影响甲状腺功能药物的患者；
⑤恶性肿瘤患者。

1.3 观察指标

1.3.1 临床资料包括患者的姓名、性别、年龄、身高、体质量、吸烟史、糖尿病史、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、血红蛋白（Hb）、尿素（Urea）、肌酐（Scr）、eGFR、钙、磷、甲状旁腺激素（PTH）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、白蛋白（ALB）、C反应蛋白（CRP），计算体质量指数（BMI）、钙磷乘积。LT3S的诊断标准：血清FT3＜3.5 pmol/L，游离甲状腺激素（FT4）、促甲状腺激素（TSH）正常[6]。

1.3.2 心功能指标包括B型脑钠肽（BNP）和心脏彩超指标左房内径（LAD）、左室舒张末内径（LVDd）、左室后壁厚度（LVPWT）、室间隔厚度（IVST）、射血分数（EF）。根据Devereux公式计算左心室心肌质量（LVM）和左心室质量指数（LVMI）：LVM=0.8×1.04×[（LVDd+IVST+LVPWT）3-LVDd3]+0.6。LVMI（g/m2）=LVM/BSA，其 中，BSA为体表面积。LVH的诊断标准[6]：LVMI（男）＞115 g/m2、LVMI（女）＞95 g/m2。

1.3.3 中医体质判定

1.3.3.1 判定方法回答2009年中华中医药学会颁布的《中医体质分类与判定表》中的全部问题，每一问题按5级评分，计算原始分及转化分，依据体质判定标准判定中医体质类型。

原始分=各个条目的分数之和。转化分=[（原始分－条目数）/（条目数×4）]×100。

1.3.3.2 判定标准平和质为正常体质，其他8种体质为偏颇体质。具体判定标准见表1。

表1 平和质与偏颇体质的判定标准Table 1 Criteria for the identification of balanced constitution and biased constitution

1.4 研究方法比较LVH组和非LVH组患者的临床资料、心功能指标和中医体质情况，分析CKD 5期非透析患者合并LVH的危险因素和易感体质，比较平和质组、阳虚质组、其他体质组LVH危险因素的差异。

1.5 统计方法应用SPSS 25.0统计软件进行数据的统计分析。计量资料符合正态分布，用均数±标准差（±s）描述；
不符合正态分布，用中位数和四分位数[M（P25，P75）]描述；
符合正态分布且方差齐性，多组间比较采用单因素方差分析，两组间比较采用独立样本t检验；
方差不齐和不符合正态分布，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料以频数和百分比表示，组间比较采用卡方检验。为探讨影响LVH的危险因素，将组间比较差异有统计学意义的变量代入Logistic回归分析；
为探讨LVH的易感中医体质，将平和质设为0，将其他体质代入Logistic回归分析。组间比较检验水准为α=0.05（双侧检验）；
多组间用卡方检验，两两比较采用Bonferroni法校正，检验水准为α=0.05/n（双侧检验）。

2.1 LVH组和非LVH组临床资料、心功能指标和中医体质情况比较共纳入CKD 5期非透析患者189例，其中男性89例（占47.1%），女性100例（占52.9%），男女比0.89∶1；
年龄最小18岁，最大90岁，平均年龄（58.22±0.97）岁。LVH组的LT3S患病率、Urea、Scr、磷、BNP、LAD、LVDd、LVPWT、IVST及阳虚质比例高于非LVH组，LVH组的Hb、eGFR、钙低于非LVH组，差异均有统计学意义（P＜0.01），提示CKD 5期非透析患者中，LVH组的LT3S患病率、阳虚质比例明显高于非LVH组，贫血、肾功能、钙磷代谢紊乱、心功能情况明显差于非LVH组。其余指标组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表2和表3。

表2 左心室肥厚（LVH）组和非LVH组CKD 5期非透析患者临床资料、心功能指标比较Table 2 Comparison of clinical data and cardiac function indicators between the LVH group and non-LVH group of non-dialysis patients with CKD 5 [±s或M（P25，P75）]

表2 左心室肥厚（LVH）组和非LVH组CKD 5期非透析患者临床资料、心功能指标比较Table 2 Comparison of clinical data and cardiac function indicators between the LVH group and non-LVH group of non-dialysis patients with CKD 5 [±s或M（P25，P75）]

注：①P＜0.01，与非LVH组比较

相关指标男性/[例（%）]女性/[例（%）]年龄/岁BMI/（kg·m-2）吸烟/[例（%）]糖尿病/[例（%）]LT3S/[例（%）]Hb/（g·L-1）Urea/（mmol·L-1）Scr/（μmol·L-1）eGFR/（mL·min-1）PTH/（pg·mL-1）钙/（mmol·L-1）磷/（mmol·L-1）钙磷乘积/（mg·dL-1）TC/（mmol·L-1）TG/（mmol·L-1）LDL-C/（mmol·L-1）HDL-C/（mmol·L-1）ALB/（g·L-1）CRP/（mg·L-1）BNP/（pg·mL-1）LAD/mm LVDd/mm LVPWT/mm IVST/mm EF/%LVH组（105例）43（40.95）62（59.05）62.00（51.50，69.00）22.59（20.97，25.45）16（15.24）45（42.86）70（66.67）①81.00（69.00，94.00）①27.77（20.53，34.12）①723.00（553.50，957.00）①5.68（4.01，7.94）①269.50（152.65，499.05）2.09（1.94，2.22）①1.81（1.55，2.22）①47.21（39.70，57.27）4.33±1.35 1.42（0.97，1.91）2.47（1.67，3.26）1.03（0.82，1.24）36.81±4.73 2.90（1.03，10.53）206.80（60.60，443.70）①37.00（32.00，41.00）①48.00（45.00，52.00）①12.00（11.00，12.50）①12.00（11.00，13.00）①69.00（65.00，72.00）非LVH组（84例）46（54.76）38（45.24）55.00（48.00，67.00）22.48（20.72，24.79）9（10.71）30（35.71）21（25.00）100.00（86.25，113.75）21.33（17.17，26.50）587.00（460.50，782.50）7.13（5.25，9.54）266.5（158.70，431.98）2.20（2.05，2.31）1.61（1.38，1.95）44.90（37.74，51.83）4.65±1.27 1.49（1.04，2.45）2.76（2.13，3.22）0.92（0.78，1.21）36.42±4.84 1.95（0.61，5.77）57.35（33.83，132.23）29.00（29.00，33.75）44.00（43.00，47.00）11.00（10.00，11.00）10.00（10.00，11.00）71.00（66.00，71.00）t/Z/χ2值3.572 3.572-1.824-0.685 0.832 0.995 32.452-5.650-4.236-2.996-3.170-0.090-2.774-2.766-1.808 1.648-0.866-1.478-0.866-0.549-1.802-5.286-6.454-6.329-7.357-7.560-1.354 P值0.059 0.059 0.068 0.493 0.362 0.319＜0.001＜0.001＜0.001 0.003 0.002 0.929 0.006 0.006 0.071 0.101 0.387 0.139 0.387 0.583 0.071＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001 0.176

表3 左心室肥厚（LVH）组和非LVH组CKD 5期非透析患者的中医体质情况比较Table 3 Distribution of the TCM constitution in the LVH group and non-LVH group of non-dialysis patients with CKD 5 [例（%）]

2.2 LVH的影响因素和易感体质分析Logistic回归 分 析 发 现：LT3S[OR=4.668，95%CI（2.277-9.570）]、Hb下降[OR=0.961，95%CI（0.943-0.980）]是LVH的危险因素，阳虚质[OR=3.500，95%CI（1.261-9.717）]是LVH的易感体质。结果见表4。

表4 CKD 5期非透析患者左心室肥厚（LVH）影响因素和易感体质的Logistic回归分析Table 4 Logistic regression analysis of influencing factors and susceptible constitution of complicated left ventricular hypertrophy（LVH）in non-dialysis patients with CKD 5

2.3 中医体质与LVH影响因素的关系分析将研究对象分为平和质组、阳虚质组、其他体质组3组，比较3组体质的LVH影响因素，结果显示：3组体质的LT3S患病率和Hb水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），其中LT3S患病率从高到低依次为阳虚质组＞其他体质组＞平和质组，Hb水平从高到低依次为平和质组＞其他体质组＞阳虚质组。结果见表5。

表5 3组体质CKD 5期非透析患者的左心室肥厚（LVH）影响因素比较Table 5 Comparison of influencing factors of complicated left ventricular hypertrophy（LVH）in non-dialysis patients with CKD 5 classified into three groups of constitutions [±s，M（P25，P75）]

表5 3组体质CKD 5期非透析患者的左心室肥厚（LVH）影响因素比较Table 5 Comparison of influencing factors of complicated left ventricular hypertrophy（LVH）in non-dialysis patients with CKD 5 classified into three groups of constitutions [±s，M（P25，P75）]

注：①P＜0.05，②P＜0.01，3组体质组间比较

相关指标男性/[例（%）]年龄/岁LT3S/[例（%）]①Hb/（g·L-1）②平和质组（24例）11（45.83）55.04±16.73 8（33.33）99.50（75.75，125.75）阳虚质组（49例）21（42.86）59.43±13.09 32（65.31）81.00（69.50，93.00）其他体质组（116例）57（49.14）58.36±12.68 51（43.97）89.50（80.00，105.75）H/F/χ2值0.563 1.511 8.701 10.323 P值0.755 0.470 0.013 0.006

2.4 3组体质的LT3S患病率和Hb水平两两比较对3组体质的CKD 5期非透析患者的LT3S患病率进行两两比较，Bonferroni法校正的检验水准α为0.05/3=0.016 7，结果显示：LT3S在平和质组与阳虚质组、阳虚质组与其他体质组比较，差异有统计学意义（P＜0.016 7），提示阳虚质组患者的LT3S患病率明显高于平和质组和其他体质组；
对3组体质的CKD 5期非透析患者的Hb水平进行两两比较，P值已经Bonferroni法校正，检验水准α为0.05，结果显示：平和质组与阳虚质组、阳虚质组与其他体质组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），提示阳虚质组患者的Hb水平明显低于平和质组和其他体质组。结果见表6。

表6 3组体质CKD 5期非透析患者的LT3S患病率和血红蛋白（Hb）水平两两比较Table 6 Pairwise comparison of LT3S prevalence and haemoglobin（Hb）level in in non-dialysis patients with CKD 5 classified into three groups of constitutions

心血管疾病（CVD）的发生严重影响慢性肾脏病（CKD）患者的生活质量与预后。左心室肥厚（LVH）是CKD患者最常见的心血管并发症，是评估CVD发生发展和预后的重要指标。CVD的危险因素包括肥胖、吸烟、糖尿病、贫血、尿毒症毒素、钙磷代谢紊乱、血脂异常、炎症、营养不良等。近年来，越来越多的研究表明低T3综合征（LT3S）与CVD患者预后密切相关，但LT3S在CKD患者中并未被重视。

本研究发现，LT3S、血红蛋白（Hb）下降为LVH的危险因素，阳虚质是LVH的易感体质，尿素（Urea）、肌酐（Scr）、磷升高和肾小球滤过率（eGFR）、钙下降与LVH有关，但并不是LVH的影响因素。

三碘甲状腺原氨酸（T3）对调节心肌收缩力、舒张功能、血管张力和心肌细胞生长具有重要意义，目前国外关于LT3S导致LVH的机制研究较多。综合来说，主要包括以下几方面：（1）T3下降导致心肌细胞肌浆网Ca2+-ATP酶下调，收缩期肌浆网释放Ca2+和舒张早期Ca2+再摄取到肌浆网减少[8]；
T3下降时快肌纤维肌球蛋白下调，慢肌纤维肌球蛋白上调，快/慢肌纤维肌球蛋白改变[8]；
T3下降诱导TGF-β/SMAD转录激活，导致纤维化反应增强，纤维化瘢痕组织取代心肌细胞[9]；
以上导致心脏收缩、舒张功能减退，容量负荷增加，从而导致LVH的发生。（2）T3水平下降，PI3K/Akt信号通路被抑制，引起血管钙化[10]和内皮一氧化氮（NO）生成减少，血管平滑肌舒张功能减弱，导致血管硬化，血管顺应性下降；
T3水平下降时脂质分解代谢减少，脂质代谢紊乱导致动脉粥样硬化；
以上引起外周血管阻力增加，心肌细胞代偿性肥大以加强心脏收缩，使心脏得以维持正常的血循环，长期则可导致LVH的发生。（3）T3促进心肌线粒体生物发生和细胞的增殖与分化[11]。正常情况下线粒体产生活性氧可被自由基系统清除，但当活性氧产生过度可诱导氧化应激，导致线粒体自噬，甚至细胞凋亡。T3可防止缺氧诱导的miR-30a下调和p53升高，阻止线粒体通透性改变，从而保护线粒体活性和细胞活力[12]以及上调过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α（PGC-1α），促进抗氧化酶的表达来缓冲活性氧，从而减少氧化应激[11，13]。因此，T3下降时细胞增殖减少和线粒体生物发生与线粒体自噬的平衡状态被打破，出现线粒体功能障碍，活性氧产生增加，进一步破坏线粒体稳态和引起血管内皮细胞和心肌细胞凋亡，导致血管硬化和剩余心肌细胞肥大，最终导致LVH的发生。（4）T3下降引起毛细血管通透性增加，水钠进入组织间隙和钠离子重吸收的Na+-K+-ATP酶减少以及集合管重吸收水的功能下降，循环血容量减少，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RASS）激活，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）生成过量。AngⅡ1型受体（AT1R）的过度激活可导致心肌肥大[14]；
AngⅡ引起全身的小动脉收缩，导致压力负荷增加；
AngⅡ刺激炎症因子和趋化因子过度表达，进而诱导氧化应激反应，导致血管内皮功能障碍和心肌损伤[15]；
炎症还能刺激成纤维细胞活化，引起心肌纤维化；
以上最终均导致LVH的发生。

贫血时Hb携氧能力下降，组织缺氧引起无氧代谢增加导致乳酸产生增多，乳酸刺激外周血管舒张，血压水平降低，刺激交感神经系统激活，导致心脏加快做功和外周血管收缩，从而引发LVH的发生。组织缺氧引起活性氧产生增加，氧化应激引发LVH[16]。贫血时血液黏滞度下降，静脉回心血量增多，导致心脏容量负荷增加，长期则可导致LVH的发生。

此外，尿毒症毒素导致CKD患者普遍存在微炎症状态、容量过负荷、RASS活跃等，进而促进LVH的发生。尿蛋白丢失和炎症消耗蛋白引起血清白蛋白下降，机体抵抗力下降而易发感染，进而加重CKD和诱发LVH。钙沉积与高磷血症引起血管、瓣膜钙化，致压力负荷、容量负荷增加。甲状旁腺激素（PTH）能直接或间接抑制心肌细胞Ca2+外排，引起钙超载，进而引起线粒体功能障碍和心肌细胞凋亡，导致LVH的发生[17]。

中医学将CKD合并LVH纳入“水肿”“心悸”“心水”“胸痹”等范畴。宋欢等[18]认为，CKD合并LVH的中医病机以脾肾气虚为本，湿瘀为标。谢立标等[19]发现，尿毒症患者最常见的中医体质为阳虚质、血瘀质、痰湿质。本研究结果显示：CKD 5期非透析患者中，LVH组最常见的偏颇体质为阳虚质，非LVH组最常见的偏颇体质为气虚质，阳虚质是CKD 5期非透析患者合并LVH的易感体质。气虚质患者往往存在脏腑功能减退，并容易感受外邪。脾升清功能下降，水谷精微下注；
肾藏精功能下降，水谷精微下泄而形成蛋白尿。肾主水、脾主运化水饮、肺主宣发肃降功能下降，津液的输布和代谢异常，机体无法生成、排泄尿液和生成、排出汗液，津液不化，浊液不生，导致痰饮、浊邪内生，从而出现水肿。脾主运化水谷、胃主受纳腐熟功能下降，水谷精微无法化生，加之水谷精微外泄，导致气血生化无源。卫气虚、卫外不固则易感受外邪，风邪、疮疡之毒和湿热之邪从外侵袭，经肌表、肌肉而内归肺脾，导致肺失宣降、脾失运化而引起水肿加重；
营气、血液不足，导致脏腑失于濡养，从而进一步加重脏腑虚损。后天之精难以充养先天之精，导致肾精不足，肾精不能化生肾气，肾气虚不能固摄水谷精微，进而加重肾脏虚损。阳虚为气虚之极，多在气虚的基础上发展而来，故阳虚多伴有气虚且比气虚更严重。阳主推动和温煦，阳虚质患者的推动、温煦、蒸腾和气化功能减退。中医体质学认为阳虚质易患痰饮病。心为君火，肾阳为命门之火。当机体心阳或肾阳虚衰，火不暖土，土虚不能制水，水湿泛滥，水肿加重。心为火脏，当水气过胜，水乘火脏，导致水饮凌心而发为心水，损伤心阳。心主血脉，心阳虚，心脏搏动无力，无法正常推动血液运行全身，营血不能濡养脏腑，导致脏腑功能失常。血不行则为瘀，瘀血阻络，加重血运不畅，进一步导致血瘀和脏腑失养。阳虚则寒邪内生，寒性凝滞，导致气血运行不畅，引起气机郁滞和加重血瘀。心阳虚衰或瘀血、痰浊、阴寒痹阻心脉，气机郁滞导致心阳被遏，心失所养而发为心悸、胸痹。

本研究发现，阳虚质组患者的LT3S患病率明显高于平和质组和其他体质组，阳虚质组患者的贫血情况也明显重于平和质组和其他体质组。卢锦莲等[20]认为T3下降与阳虚有关。钱卫明[21]的研究证实肾性贫血与阳虚血瘀有关。阳虚质患者的气的推动作用减弱，机体新陈代谢变慢和肾脏的I型脱碘酶活性减弱，T3合成被抑制和T4转化为T3受阻；
气的固摄能力减退，精微外泄，甲状腺球蛋白及其他蛋白随尿液丢失，导致合成T3的原料不足、转运T3的载体减少、T3贮存减少和排泄增多，引起T3下降。T3下降导致机体新陈代谢被抑制，热量产生不足，加重阳气虚损，进而加重水肿或引发心悸、胸痹。脾胃为气血生化之源；
心阳化赤为血；
肾藏精，精生髓，骨髓生血。阳虚质患者肾阳衰微，火不生土，气血生化无源，肾精不能化血，心阳虚不能化赤为血，因此导致贫血。心阳虚致脏腑失于濡养，不能维持其正常生血功能，进而加重贫血。心阳虚致瘀血内停，瘀血不去，则新血不生，也可加重贫血。贫血致心血亏虚，心失所养，发为心悸；
贫血亦会导致肺脾肾三脏虚损而加重水肿。

综上所述，LT3S、Hb下降是LVH的危险因素，及早进行干预可预防LVH的发生和防止LVH进展而改善患者预后。通过中医药干预纠正CKD 5期非透析患者阳虚质的偏颇状态，可直接或通过改善LT3S和贫血状态间接减少和消除机体对LVH的易感性，进而改善CKD 5期非透析患者的预后，达到“未病先防”“既病防变”的目的。

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