原发免疫性血小板减少症病人静脉血栓形成的临床特点及危险因素分析
时间：2023-02-16 13:05:07 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
田雨，谭兴，王振振，王琰，徐瑞荣
原发免疫性血小板减少症（primary immune thrombocytopenia，ITP）是临床常见的获得性自身免疫性出血性疾病，约占所有出血性疾病的33%［1］。临床上我们观察到，ITP与静脉血栓形成有着紧密的联系。分析血栓的临床特点，并探讨血小板减少与静脉血栓之间的危险因素，有利于预防或减少静脉血栓的发生率。本研究选取了174例ITP病人发生静脉血栓情况进行了回顾性分析。
1.1 一般资料收集2016年3月至2021年6月山东中医药大学附属医院收治的174例ITP病人的临床资料。纳入标准：所有的ITP病人的诊断参考《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识（2020年版）》［1］，静脉血栓栓塞病人的诊断参考《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》［2］。排除标准：抗磷脂综合征、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病和易栓症。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。收集病人的一般资料、既往史、实验室检查、ITP的治疗情况、静脉血栓栓塞情况（确诊时间、部位、治疗及转归）。
1.2 统计学方法采用SPSS 26.0统计软件处理。符合正态分布的计量资料用ˉ±s表示，采用独立样本t检验，计数资料用例（%）表示，采用χ2检验（当理论频数＜5时，使用连续校正的χ2检验）。对各项单因素分析差异有统计学意义（P＜0.05）的指标，纳入逻辑回归进行多因素分析，P＜0.05差异有统计学意义。
2.1 ITP病人的一般资料共收集174例ITP病人，其中男62例（35.6%），女112例（64.4%），差异有统计学意义。血栓组病人的年龄、体质量指数（BMI）、血小板、D-二聚体显著高于非血栓的病人；
血栓组病人的红细胞显著低于非血栓的病人。血栓病人中有吸烟史、血栓史、手术史、血脂异常的比例明显高于非血栓病人；
血栓组病人使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）与脾切除治疗的比例与非血栓病人比较也更高（表1）。
表1 原发免疫性血小板减少症174例基线数据分析
2.2 血栓病人的临床特征
2.2.1 一般资料比较共15例（8.57%）发生静脉血栓事件，男10例，女5例。静脉血栓发生的时间范围为确诊ITP后2～62个月，中位时间为确诊ITP后的13个月。病人的年龄（53.9±17.1）岁，病人中大于40岁（80%）的静脉血栓发生率明显高于40岁以下（20%）人群。确诊静脉血栓时的血小板中位计数（56×109∕L）显著高于确诊ITP时的血小板中位数（37×109∕L）。15例病人中，慢性和持续性ITP均7例，新诊断1例。11病人检测抗心磷脂抗体（ACA），4例阳性；
9例病人检测狼疮抗凝物（LAC），5例阳性；
2例蛋白C∕S检测，均正常（表2）。15例病人诊断静脉血栓时血小板均小于100×109∕L，其中血小板＜30×109∕L的病人有2例（13.3%），血 小 板（30～49）×109∕L的 病 人 有4例（26.7%），血 小 板（50～79）×109∕L的 病 人 有7例（46.7%），血小板（80～100）×109∕L的有2例（13.3%）。
2.2.2 出血及血栓事件统计15例血栓病人中，7例（46.7%）发生出血情况，其中脑出血1例，消化道出血2例，牙龈出血1例，皮肤出血点3例。7例病人出血时中位血小板为21×109∕L。15例病人共发生了20次血栓事件，其中门静脉栓塞1例，肠系膜上静脉伴脾静脉栓塞1例，深静脉栓塞15例，浅表静脉栓塞3例。
2.2.3 治疗情况统计在ITP的治疗中，8例使用了激素，12例使用了TPO-RA，4例了使用丙种球蛋白，2例使用了免疫抑制剂，此外还有1例病人进行了脾切除。在静脉血栓的治疗中，7例使用利伐沙班，8例使用低分子肝素。见表2。
表2 原发免疫性血小板减少症发生静脉血栓15例的基本资料
2.2.4 预后及归转本组病人随访时间范围5～64个月，中位随访时间35个月，无失访病人，随访率100%，15例病人均无死亡情况。
2.3 ITP病人并发血栓的多因素逻辑回归分析将单因素分析有意义的指标（P＜0.05）纳入逻辑回归后分析结果显示，血小板，D-二聚体，TPO-RA及癌症是ITP病人静脉血栓形成的独立危险因素（表3）。
表3 原发免疫性血小板减少症静脉血栓形成危险因素的logistic回归结果
ITP是一种自身免疫性疾病，其主要特征是血小板计数减少与不同程度的出血。根据一项NIS研究显示，ITP病人不仅有发生静脉血栓的潜在风险，概率也要远高于普通人群［3］。这可能与疾病的自身机制（如补体系统的激活、不成熟血小板微粒的促凝作用、促炎细胞因子、血管内皮生长因子的作用等），病人自身情况以及ITP治疗方法有关［4-6］。我们查阅文献后发现，国内对于ITP病人并发静脉血栓的研究较少，故本研究选取了2016—2021年确诊的174例住院ITP病人及其并发静脉血栓情况进行分析。
本研究显示，174名ITP病人有15例并发静脉血栓，发病率为约为8.57%，高于国外的数据报道［7］，这可能是由于本研究收入的均为住院ITP病人，持续性与慢性占比高达79.9%，病情较重，住院时间较长，导致了静脉血栓的高发生率。我们的数据显示，静脉血栓形成性别有关，男性ITP病人的静脉血栓发生率高于女性，但由于我们的样本量较小，结果可能存在偏差，还需要更多数据来证明男性与静脉血栓的形成有关。血栓组的BMI与年龄均显著高于非血栓组，这提示我们要特别注意高龄肥胖的ITP人群［3］。此外，也要关注有血栓史、手术史、吸烟、血脂异常以及进行了脾切除和TPO-RA（P=0.013）治疗的ITP病人［4］。
逻辑回归结果显示，血小板是血栓形成的危险因素，确诊静脉血栓时血小板计数高于确诊ITP时的血小板计数，说明静脉血栓可能发生在血小板增加过程中，这提示我们在升血小板同时要注意静脉血栓的预防。TPO-RA广泛应用于ITP病人的治疗之中，在产生可能更年轻、更活跃的血小板的同时，也增加了血栓形成的风险［8］。Justo等［9］认为TPORA的促凝机制可能血小板凋亡与与纤溶酶原激活剂抑制剂-1（PAI-1）水平增加有关。本研究15例血栓病人中，12例使用了TPO-RA，是血栓形成的危险因素之一，这与先前报道［10-12］一致。我们的结果显示癌症是静脉血栓形成的危险因素，流行病学的调查也显示，癌症病人极易发生静脉血栓，并且能导致高复发与死亡风险［13-14］。原因可能是癌细胞不仅释放促凝蛋白与纤维蛋白溶解蛋白，还能表达与宿主细胞受体结合的黏附分子，进而刺激正常细胞形成血栓［15］。D2聚体的数值变化与静脉血栓形成有关，它是一种可溶性纤维蛋白降解的产物，在纤维蛋白溶解系统分解血栓的过程中产生，是凝血和纤溶的主要标志物，它不仅广泛应用于静脉血栓形成的预测与诊断，还能评估抗凝治疗的最佳持续时间［16-17］
我们的数据显示，有11例血栓病人检测ACA，4例阳性，9例检测LAC，5例阳性。报道称抗磷脂抗体阳性的ITP病人更容易发生血栓事件［18-19］。文献也进一步指出，抗磷脂抗体持续阳性的ITP病人更发展为抗磷脂综合征（APS），而APS无论原发还是继发，血栓形成与血小板减少都是它的临床表现［20］。这就提示我们在诊断或治疗ITP时，要关注病人抗磷脂抗体的情况，并注意鉴别是否存在APS等其他易栓性疾病。
在我们并发血栓的15例ITP病人中，有20%的病人发生严重出血事件（1例脑出血及2例消化道出血），这个数据远高于普通ITP病人［21］，这表明伴有静脉血栓的ITP病人可能有更高的出血风险。原因可能是这部分病人在治疗中未能很好地兼顾升板与抗栓治疗，过度抗凝抗栓，导致高出血率的发生。所以对ITP人群实施何种治疗成为关键，我们既要升血小板防止出血，又要预防升血小板过程中形成血栓，以及血栓事件后如何治疗。我们的数据显示血小板＜30×109∕L的血栓病人占13.3%，血小板＜50×109∕L的病人占40%。国际上认为，在血小板＜30×109∕L时，有较高出血的风险，此时应将血小板快速升至较为安全水平（大于30～50×109∕L），但也应尽量避免血小板数值超过250×109∕L［4，22］。无出血的血栓病人进行抗凝治疗时需血小板＞30×109∕L，而有轻度出血的病人需血小板＞50×109∕L；
严重出血的病人进行抗栓治疗时需血小板＞100×109∕L，尽管血栓治疗的最低血小板计数范围存在较大差异，但血小板＞50×109∕L似乎是抗栓或抗凝治疗的最佳值［23-24］。此外专家也建议，如果病人无严重出血情况，且血小板保持在（30～50）×109∕L的水平，可给予半计量抗凝，当血小板达到并保持在≥50×109∕L时，可以安全地给予全剂量抗凝［4，23］。在实际临床中，我们既要参考诊疗共识，也要根据病人自身情况，如病人伴随多种严重合并症时，可以暂缓抗凝治疗；
此外也应尽量避免长期抗凝，定期检测血液指标或及时调整用药方案，预防出血发生。
总之，本研究作为一个单中心的回顾性研究，样本量较少，数据可能存在一定偏差，但对于ITP病人，我们应密切关注其血小板变化，不仅要预防发生出血，也要时刻关注静脉血栓事件，及时调整用药剂量，在升高血小板与防治血栓之间找到一个平衡点。
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