妊娠糖尿病孕妇妊娠早期甲状腺激素中枢敏感性对巨大儿的预测价值
时间：2023-01-24 16:35:05 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
廖慧敏 吴巧至 毛楚茵 方素贞 李际敏 谢翠华 周琳
妊娠糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是目前最令人关注的妊娠并发症之一，全球范围内和国内其患病率都在持续上升［1-2］。同时，GDM 会增加母亲及新生儿围产期不良结局的风险，包括先兆子痫、巨大儿、新生儿低血糖等［3-4］。巨大儿是指出生体质量超过4 000 g的新生儿［5］，可显著增加母体及胎儿分娩过程中发生并发症的风险［6］。妊娠糖尿病作为巨大儿发生的独立危险因素之一，尤其受到瞩目［7-8］。
目前普遍认为妊娠期母体的临床甲状腺功能减低与胎儿宫内生长受限、出生体质量减轻有关［9］，但近期有研究报道母体的低甲状腺素血症也会增加巨大儿的发生风险［10］。此外，对于甲状腺功能正常范围的孕妇，其甲状腺激素水平与新生儿体重的关系少有研究报道，且研究结论不一［11-12］。近年一项新的研究提出更为稳定的甲状腺反馈分位数（thyroid feedback quantile index，TFQI）来评估甲状腺激素的中枢敏感性［13］。TFQI是由FT4和TSH计算得出的综合指标，与单一的TSH或FT4相比，它可以更加系统地评估甲状腺激素的稳态。考虑到妊娠期低甲状腺素血症会增加GDM 的发生［14］，故本研究聚焦于GDM 孕妇这一高危人群，探讨GDM 人群中妊娠早期的甲状腺激素中枢敏感性是否与巨大儿发生率有关，并利用相关指标建立巨大儿预测模型。
一、研究对象
回顾性纳入2020年1月至2021年5月于南方医科大学南方医院规律产前检查并满足纳入排除标准GDM 孕妇共249 例，糖尿病诊断均符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。纳入标准：单胎妊娠；
妊娠期首次产前检查血糖正常且妊娠24～28周行75 g口服葡萄糖耐量试验（75 g oral glucose tolerance test，OGTT）检查结果达到妊娠糖尿病诊断标准；
足月分娩。排除标准如下：妊娠前确诊糖尿病；
合并多囊卵巢综合征；
初次产检即发现有甲状腺功能异常者；
孕前有甲状腺疾病、高血压病、器质性心脏病病史；
已使用含碘制剂、糖皮质激素、及其他可能影响甲状腺激素药物者；
自身免疫性疾病病史；
多胎妊娠；
母婴结局资料不详者；
试管婴儿者。本研究经南方医科大学南方医院伦理委员会批准（批准号：NFEC-201512-K1-01）。
二、一般指标和实验室指标
通过病历系统查询收集孕妇年龄、新生儿出生体质量、妊娠早期甲状腺功能指标，包括游离甲状腺激素（FT4）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、促甲状腺激素（TSH）、妊娠24～28周时75 g OGTT检测结果，包括空腹血糖（FPG）、1 h 血糖（1hPG）和2 h血糖（2hPG），同时测定空腹状态下甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL C）、糖化血红蛋白（HbA1c）。采用美国糖尿病学会制定的诊断标准：75 g OGTT 结果，FPG≥5.1 mmol/L，1 h PG≥10.0 mmol/L，2h PG≥8.5 mmol/L，以上3 项指标任何一项达到即可诊断为GDM［15］。根据Laclaustra M等提出的公式，通过累积分布函数计算甲状腺反馈分位数（TFQI），以评估甲状腺激素的中枢敏感性［13］，TFQI=cdf FT4-（1-cdf TSH）。巨大儿的定义为出生体质量≥4 000 g 的足月活产新生儿。
三、统计学处理
采用IBM SPSS 25.0 软件进行统计分析，以P＜0.05 为差异有统计学意义。正态分布的计量资料以（均值±标准差）表示，两组间比较采用两独立样本的t检验；
偏态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）表示，组间比较采用两独立样本的非参数检验；
计数资料以例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验。将单因素分析中P＜0.05 的因素纳入Logistic 回归分析TFQI 和巨大儿的相关性，采用OR值和95%置信区间（95%CI）表示结果。预测模型的能力采用受试者操作特征（reveiver-operating-characteristics，ROC） 曲 线 描述，以曲线下面积（AUC）分析预测价值。
本研究回顾性纳入了421名GDM孕妇，其中糖尿病合并妊娠者20例，缺失妊娠早期甲状腺功能资料者50 例，缺失新生儿出生体质量数据者40 例，合并多囊卵巢综合征者17例，孕前有甲状腺疾病病史或已经服用干扰甲状腺激素的药物者45例，最终共有249例符合入排标准纳入研究。
一、巨大儿组和对照组的特征比较
表1中给出了两组人群的特征比较。GDM孕妇的巨大儿发生率为3.6%（9/249）。与非巨大儿组相比，巨大儿组的TFQI 较低，2hPG 较高，HbA1c 水平也较高（均P＜0.05）。但两组间年龄、妊娠早期FT4、FT3、TSH 及FPG、1hPG、血脂水平相比较，差异均无统计学差异（P＞0.05），见表1。
表1 两组间的研究特征比较
二、巨大儿的影响因素分析
在单因素Logistic 回归分析中，妊娠早期TFQI减小为GDM 孕妇巨大儿发生的危险因素，见表2。在多因素Logistic 回归分析中，妊娠早期TFQI 与GDM孕妇巨大儿发生有关（P＜0.05），见表3。
表2 对巨大儿的单因素Logistic回归分析结果
表3 对巨大儿的多因素Logistic回归分析结果
三、预测模型的ROC曲线分析
进一步绘制ROC 曲线评估妊娠早期TFQI、2hPG、HbA1c在预测巨大儿方面的诊断性能。结果显示，GDM 孕妇中，妊娠早期TFQI、妊娠中期HbA1c 曲线下面积均有统计学意义（均P＜0.05）；
包括TFQI、2hPG、HbA1c 三个指标在内的预测模型的曲线下面积为0.819，敏感度为66.7%，特异度89.9%，见表4和图1。
图1 巨大儿预测模型ROC曲线：AUC=0.819，敏感度=0.667，特异度=0.899
表4 各项指标及预测模型预测巨大儿的效能
本研究结果显示，随着妊娠早期TFQI 减低、孕中期2hPG 升高、HbA1c 升高，GDM 孕妇发生巨大儿的风险逐渐增高。妊娠早期TFQI 降低、孕中期2hPG 是GDM 孕妇巨大儿发生的独立危险因素。更重要的是，将TFQI 增加到由孕中期2hPG 和HbA1c构成的巨大儿预测模型中，模型的预测性能得到进一步提高。
一、妊娠期血糖与巨大儿的相关性
妊娠期糖尿病是已知的巨大儿发生的危险因素［7，8，16］。据报道15%～45%的GDM孕妇所产新生儿可能为巨大儿，与非GDM 孕妇相比高出3 倍。Jovanovic-Peterson L 等的研究表明，新生儿出生体重与孕中晚期的餐后血糖的相关性更强，而与空腹血糖无关［17］。当餐后血糖≤6.66 mmol/L 时，约有20%的新生儿为巨大儿；
但若餐后血糖＞8.88 mmol/L时，预期巨大儿发生率可高达35%。故提示妊娠期血糖的监测与管理对新生儿体质量及预防围产期疾病的重要性。本研究的目标人群为GDM 孕妇，研究结果发现OGTT 餐后2h 血糖，即孕中期2h PG 是巨大儿的独立危险因素，孕中期2hPG 每增加1 mmol/L，发生巨大儿的风险增加1.522 倍。而OGTT 的FPG 与巨大儿发生并无明显相关，与Jovanovic-Peterson L 等的研究一致。但目前对于巨大胎儿是否与母体血糖水平直接相关仍存在争议［18-19］。本研究虽然没有得出OGTT 中FPG 和1hPG与巨大儿的发生存在相关性的结果，但组间比较仍显示巨大儿组的FPG 和1hPG 较对照组有升高趋势，结果不具有统计学差异的原因不除外样本量少的因素。此外，母体妊娠期体重增加也会增加巨大儿的发生风险［20-21］。本研究未能收集到GDM孕妇的妊娠期体重变化的数据，故未能校正妊娠期体质量变化带来的混杂影响，这也可能是血糖差异与巨大儿的相关性未能发现的原因。下一步可考虑在更大的样本量的前提下，校正妊娠期体重变化的影响后，分析GDM 孕妇不同孕期血糖变化与巨大儿发生的相关性，以为临床诊疗提供更多理论依据。
二、妊娠早期甲状腺激素中枢敏感性与巨大儿的相关性
近年来关于妊娠期甲状腺障碍与围产期不良母婴结局相关性的研究越来越多。其中，妊娠期甲状腺功能与新生儿体质量关系的报道也日益增多。目前较多的研究结果均支持孕期低甲状腺素血症会增加巨大儿发生风险。然而也有研究表明，甲状腺功能正常的孕妇中正常高值的FT4水平与较低的出生体质量有关［11，22］。有学者提出解释，这是妊娠早期母体FT4浓度较高可能导致血管阻力增加，从而使胎盘中血管形成受损［11］。近期一项Meta 分析纳入9 项前瞻性队列研究及1 项病例对照研究，发现妊娠期母体FT4与TSH水平均与新生儿出生体质量呈负相关［23］。垂体-甲状腺轴负反馈调节是维持血清甲状腺激素水平稳定的重要的机制。Laclaustra M等［13］基于甲状腺轴的负反馈原理，首次提出了用以评估甲状腺激素中枢敏感性的指标TFQI，并发现对甲状腺激素的敏感性下降与糖尿病及糖尿病相关死亡相关。TFQI 取值范围为（-1，1），TFQI 为负值时，说明TSH 水平低于实际FT4 预期的TSH 估计值，甲状腺激素的中枢敏感性增高。本研究发现妊娠早期TFQI 减低，即甲状腺激素中枢敏感性增加，为巨大儿发生的独立危险因素。猜想这可能是FT4 处于相对充足状态时，直接促进了胎儿宫内生长，同时也可使外周血管特别是胎盘血管阻力降低，从而使胎盘的营养运输能力增加［24］，对于妊娠期甲状腺激素轴与新生儿出生体质量的相关性与作用机制仍需进一步研究。但本研究未发现FT4、FT3、TSH 与巨大儿发生的相关性，考虑这些差异的原因可能是与研究纳入的样本量、孕期甲状腺功能测定的时间窗口、甲状腺激素的检测试剂盒、碘摄入量等不同相关［25］。
三、巨大儿预测模型的建立
本研究建立了妊娠早期TFQI、2hPG、HbA1c三个因素联合预测巨大儿发生的概率模型，预测模型的AUC 为0.818，具有良好的预测性能。结果表明，对于妊娠早期TFQI＜-0.24、孕中期75g OGTT 2hPG＞11.29 mmol/L，HbA1c＞5.25%的GDM 孕妇，应注意严格监测各项危险因素并及早干预，以预防巨大儿的发生。
本研究探索了TFQI 在GDM 孕妇中与巨大儿发生的关系，且排除了甲状腺功能异常、自身免疫性疾病及服用甲状腺激素药物带来的影响，尽量减少影响因素。此外，本研究得出了妊娠早期TFQI、孕中期2hPG 和HbA1c 三者联合预测巨大儿发生风险的模型。本研究的局限性有：（1）本研究为回顾性研究，结果需进一步前瞻性及大样本、多中心研究验证；
（2）没有收集到孕妇妊娠期体质量变化进行校正；
（3）仅对妊娠早期的母体甲状腺功能的单一测量并不能完全代表整个妊娠阶段甲状腺功能的水平，故对于妊娠期甲状腺功能的纵向变化对于巨大儿发生的影响未能得出相应的结论。在今后的研究中，结果需要通过足够样本量的长期前瞻性队列研究进一步验证。
