严重多发伤患者外周血Th1/Th2细胞因子水平变化及其对医院感染的预测价值分析
时间：2023-01-18 09:45:11 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
张慧秋， 刘 丽， 刘 玲， 沙梦龙， 鲁海艳
多发伤是指同一因素导致机体多部位损伤，其中至少一个损伤部位为致命伤时则称为严重多发伤[1]。严重多发伤患者病情重，易引起免疫功能紊乱，抵抗力降低，患者发生医院感染的风险升高，为其死亡的主要原因之一[2]。故早期诊断、采取有效措施可改善此类患者预后。辅助性T淋巴细胞（Th）在机体抗感染中扮演重要角色，根据其分泌的细胞因子及功能的不同，可分为Th1和Th2。Th1产生的细胞因子主要是白细胞介素（IL）-2、γ干扰素（IFN-γ）等，主要介导细胞免疫和迟发型超敏反应的形成；
Th2产生的细胞因子有IL-4、IL-10等，主要介导体液免疫，促进B细胞发育、抑制单核-巨噬细胞的激活和活性氧产物等的产生，同时可抑制Th1所介导的免疫应答[3]。研究表明，多种疾病合并感染均会导致Th1/Th2细胞因子失衡[4-6]，但其在严重多发伤患者发生医院感染后的变化尚不清楚，鉴于此，本研究选取135例严重多发伤患者，并设计对照试验，通过对比Th1/Th2细胞因子的变化，探讨其在对严重多发伤患者发生医院感染的预测作用，为临床早期筛选出感染患者提供理论依据。
1.1 一般资料
选取安徽医科大学附属宿州医院2018年8月—2021年4月住院的135例严重多发伤患者为疾病组，另于同时间段招募128名健康志愿者作对照组。疾病组纳入标准：患者均符合严重多发伤诊断标准[7]，创伤严重评分（ISS）在16分以上；
且对本研究知情同意。排除标准：入院前合并感染者；
合并有严重脏器功能障碍者；
有代谢性疾病、慢性炎症疾病史者；
有免疫性疾病及肿瘤疾病史者；
有激素、免疫抑制剂用药史者；
妊娠及哺乳期妇女。
疾病组医院感染判断方法：根据医院感染诊断标准[8]，将入院前无感染，且无明确潜伏期时，入院48 h后发生的感染定义为医院感染；
有明确潜伏期时，自入院起超过平均潜伏期后发生的感染为医院感染。病原学诊断：临床诊断基础上，分泌物或引流物涂片或培养可发现有意义的病原微生物。根据上述标准分为感染组和未感染组。
1.2 检测方法
外周血Th1/Th2细胞因子水平检测：疾病组入院后1 h、48 h后留取标本，对照组均为体检剩余血样，均抽取5 mL外周血注入抗凝管中，加入脂多糖，终浓度为100 μg/L，静置4 h后，3 000 r/min离心分离15 min，分离血浆置于－70 ℃环境下保存。两组均采用ELISA法检测血清IL-2、IFN-γ、IL-4、IL-10水平。试剂为上海酶联生物科技有限公司产品，操作依据试剂盒说明。
1.3 观察指标
比较两组一般资料、外周血Th1/Th2细胞因子水平；
比较疾病组不同部位创伤患者Th1/Th2细胞因子水平；
统计疾病组医院感染情况及病原菌分布；
比较疾病组中感染组和未感染组入院48 h后Th1/Th2细胞因子水平；
分析入院48 h后外周血Th1/Th2细胞因子水平单独及联合对疾病组医院感染的预测价值，其中所有指标预测疾病组医院感染阳性方认为联合预测阳性，记录不同预测方法的最佳截断点、灵敏度、特异度、AUC和95%置信区间（95%CI）。
1.4 统计学方法
2.1 一般资料比较
疾病组创伤原因：交通事故57例，坠落伤31例，压砸伤18例，刀刺（砍）伤23例，其他伤6例；
创伤部位（致命伤）：颅脑创伤41例，胸部创伤16例，腹部创伤36例，四肢及骨盆骨折42例；
入院后实施紧急手术治疗104例，非手术治疗31例；
ISS评分16～43分，平均（26.3±4.8）分；
钝器伤103例，锐器伤32例。疾病组男95例（70.4%）、女40例（29.6%），对照组男84例（65.6%）、女44例（34.4%），两组性别分布差异无统计学意义（χ2=0.415，P＞0.05）。疾病组平均年龄（38.6±5.7）岁 ， 对照组平均年龄（39.2±6.1）岁，年龄差异无统计学意义（t=0.936，P＞0.05）。，
2.2 疾病组与对照组Th1/Th2细胞因子水平比较
疾 病 组 IL-2水 平（U=18.030，P＜0.001）、IFN-γ水平（U=36.842，P＜0.001）均低于对照组（P＜0.05），IL-4 水平（U=17.534，P＜0.001）、IL-10水平（U=22.892，P＜0.001）均高于对照组（P＜0.05）。见表1。
表1 疾病组与对照组外周血Th1/Th2细胞因子水平比较Table 1 Peripheral blood Th1/Th2 cytokine levels compared between case group and control group [M（ P25， P75） ]
2.3 疾病组不同部位创伤患者Th1/Th2细胞因子水平比较
疾病组不同部位创伤患者Th1/Th2细胞因子水平比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表2。
2.4 疾病组医院感染情况及病原菌分布统计
疾病组135例医院感染发生率为34.1%（46例），其中创面感染16例（34.8%）、呼吸道感染14例（30.4%）、泌尿系统感染7例（15.2%）、胃肠道感染2例（4.3%）、创面感染合并呼吸道感染2例（4.3%）、创面感染合并泌尿系统感染2例（4.3%）、呼吸道感染合并泌尿系统感染2例（4.3%）、创面感染合并呼吸道及泌尿系统感染1例（2.2%）。颅脑创伤、胸部创伤、腹部创伤、四肢及骨盆骨折患者中医院感染发生率分别为34.1%（14/41）、31.2%（5/16）、33.3%（12/36）、35.7%（15/42），比较差异无统计学意义（χ2=0.127，P=0.835）。
不同创伤部位医院感染患者IL-2、IFN-γ水平均低于未感染患者（P＜0.05），IL-4、IL-10水平均高于未感染患者（P＜0.05），见表3。
21例创面感染者培养出23株病原菌，19例呼吸道感染者中分离出21株菌，12例泌尿系统感染者中共分离出13株菌，患者革兰阴性菌多见。见表4。另外2例胃肠道感染患者共分离出2株病原菌，均为大肠埃希菌，且39例单发感染患者均经对症支持治疗后感染症状消失且病原菌检测转阴，7例多发性感染患者中有6例患者均经对症支持治疗后感染症状消失且病原菌检测转阴，1例创面感染合并呼吸道感染及泌尿系统感染经对症支持治疗无效并发多脏器功能障碍综合征（呼吸衰竭并心力衰竭）。
表4 疾病组不同医院感染类型病原菌分布Table 4 Distribution of pathogens in different types of nosocomial infection in case group
2.5 疾病组中感染组和未感染组入院48 h后外周血Th1/Th2细胞因子水平比较
感染组IL-2水平（U=6.476，P＜0.001）和IFN-γ水平（U=7.233，P＜0.001）均低于未感染组（P＜0.05），IL-4水平（U=5.730，P＜0.001）和IL-10水平（U=7.572，P＜0.001）均高于未感染组（P＜0.05）。见表 5。
表5 感染组和未感染组入院48h后Th1/Th2细胞因子水平比较Table 5 Th1/Th2 cytokine levels compared between infection group and non-infection group 48 hours after admission [M （P25， P75） ]
2.6 分析入院48 h后Th1/Th2细胞因子水平单独及联合对疾病组医院感染的预测价值
IL-2、IFN-γ、IL-4和 IL-10联合预测疾病组医院感染的特异度均高于各个指标单独预测（特异度：χ2=19.863，P＜0.001；
χ2=22.420，P＜0.001；
χ2=21.131，P＜0.001；
χ2=23.728，P＜0.001），AUC高于单独预测（AUC：Z=4.245，P＜0.001；
Z=2.550，P=0.011；
Z=3.013，P=0.003；
Z=2.702，P=0.007），灵敏度与单独预测差异无统计学意义（灵敏度：χ2=0.000，P=1.000；
χ2=0.413，P=0.520；
χ2=0.090，P=0.765 ；
χ2=1.010，P=0.315）。见图 1、表6。
表6 IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10对疾病组医院感染的预测分析Table 6 Predictive values of IL-2， IFN- γ， IL-4 and IL-10 for nosocomial infection in the case group
多发伤后机体处于应激状态，抑制炎性因子调节，致免疫力下降、引发强烈炎性反应，容易并发感染，感染的发生促进病变迅速发展，病情危重，甚至危及生命[9]。本研究中，严重多发伤患者感染发生率为34.1%，略高于潘海卿等[10]研究结果（感染率为32.7%），可能与纳入患者的病情严重程度不同有关，均说明严重多发伤患者易发生感染，因此，寻求有效的预测因子，及早判断感染并及时干预，对提高严重多发伤患者的生存率有重要意义。
本研究中，疾病组IL-2、IFN-γ水平低于对照组，IL-4和IL-10水平均高于对照组，提示机体严重多发伤后，免疫功能失衡。疾病组不同部位创伤Th1、Th2细胞因子水平相近，提示创伤部位可能不会显著影响Th1/Th2细胞因子水平，Th细胞对适应性免疫起关键作用，其通过分化为Th1和Th2发挥效应，其动态平衡可维持免疫功能的稳定性[11]。IL-2、IFN-γ是促炎因子，主要抑制B细胞功能，介导细胞免疫应答。IL-4和IL-10属于抗炎因子，介导体液免疫应答[12]。正常情况下，促炎与抗炎处于动态平衡，严重多发伤后机体主要依赖于氧化分解体内的脂肪和蛋白质提供能量，其代谢的主要特点为蛋白质分解加速、脂肪酸的利用增加、热能供应不足，而多发伤患者长期高分解代谢会导致患者体重及机体免疫功能下降[13]。机体处于免疫抑制状态，诱导Th2过度表达，Th1处于劣势，因而严重多发伤患者血清IL-2、IFN-γ水平降低，IL-4和IL-10水平升高。张聪等[14]研究证实，严重多发伤会诱导机体出现免疫紊乱，Th1及Th2类炎性因子失调。此外本研究中不同感染类型分离的致病菌中革兰阴性菌占比均较高，革兰阳性菌次之，真菌占比均最低，与既往报道相符[15-17]，提示应针对不同致病菌感染类型采用敏感的抗菌药物治疗。
本研究结果还显示，感染组IL-2、IFN-γ水平均低于未感染组，IL-4和IL-10水平均高于未感染组，且不同创伤部位医院感染与未感染患者比较，上述因子变化趋势均一致，说明IL-2、IFN-γ、IL-4和IL-10参与患者感染过程。严重多发伤后创伤部位会产生、释放大量种类繁多的促炎和抗炎介质，免疫炎性反应失调，出现抗炎症反应，诱导免疫抑制，进而免疫麻痹，促炎与抗炎失衡进一步加重，使得患者处于各类病原微生物易感期，容易并发全身感染，或者使原有感染恶化[18]。既往报道指出，感染性疾病患者CD4+T细胞偏向Th2免疫应答；
当机体发生Th1向Th2漂移的病理反应时，更容易感染致病菌[19]。患者在严重多发伤后，免疫功能下降，应激-免疫-内分泌网络被激活，Th向Th1大量分化，释放IL-2、IFN-γ等，而随着病情的发展，伴随着免疫漂移，由Th1介导的促炎反应逐渐向Th2介导的抗炎反应转变，Th2释放IL-4、IL-10等抗炎因子抑制Th1的功能，从而抑制促炎介质的释放，过度的Th2免疫应答会削弱机体对感染因素的防御机制，增加患者感染的风险，患者感染后，CD4+T细胞偏向Th2免疫答应[20]，因而感染组患者IL-2、IFN-γ水平均低于未感染组，IL-4和IL-10水平均高于未感染组。常鑫等[21]研究指出，Th1/Th2平衡状态的变化会影响感染性疾病患者促炎与抗炎反应平衡失调，与感染性疾病的病情演变和预后相关。本研究结果与上述分析及报道一致。
另外，本研究还发现，IL-2、IFN-γ、IL-4及IL-10联合预测医院感染的特异度高于单独预测，AUC高于单独预测，灵敏度与单独预测差异无统计学意义。提示IL-2、IFN-γ、IL-4及IL-10联合对严重多发伤患者发生医院感染的预测效果好，推测其原因为：IL-2能促进T、B细胞的增殖、分化，诱导抗体，刺激NK细胞分泌IFN-γ，增强细胞毒性效应[22]；
IFN-γ诱导Th0向Th1分化、促进B细胞分化、抑制Th2增生[23]；
IL-4抑制促炎因子的产生、Th2分化，故可抑制Th1增殖及免疫应答[24]；
IL-10具有抑制单核-巨噬细胞和T淋巴细胞增殖、分化和成熟的功能，能降低核因子-κB的活性，达到抗炎的效果[25]，4种因子对机体免疫发挥功能的途径不同，联合检测能减少漏诊，因而联合预测效能更好。
综上，在严重多发伤患者中血清IL-2、IFN-γ水平降低，且合并感染者低于未感染者，IL-4和IL-10水平升高，且合并感染者高于未感染者，不同类型医院感染患者中均以革兰阴性菌较为常见，上述4种因子联合对严重多发伤患者医院感染的预测效果理想，值得推广应用。
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