孕晚期sFlt-1、PlGF与凝血—纤溶指标在子痫前期诊断中的应用价值
时间：2023-01-17 20:30:15 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
颜林林 陈美红 范艳佳
福建省立金山医院检验科，福建省福州市 350028
子痫前期(Preeclampsia，PE)是一种以血管内皮功能障碍为特征的多系统妊娠特异性疾病，影响全球5%～8%的妊娠，目前仍是全球孕产妇和围产期发病率和死亡率的主要原因。越来越多的证据表明，胎盘促血管生成因子和抗血管生成因子之间的分泌失衡，导致的胎盘功能障碍和母体血管内皮损伤是子痫前期发生发展的重要机制[1]。可溶性fms样酪氨酸激酶-1(soluble fms-like tyrosine kinase-1，sFlt-1)的增加和胎盘生长因子(Placental growth factor，PlGF)的减少所引起的胎盘血管生成失衡，已被作为预测或判断子痫前期的严重程度及其不良妊娠结局的重要标志物[2]。此外，微血管血栓形成与内皮细胞的抗血栓和抗炎功能丧失密切相关。在子痫前期患者中，凝血—纤溶系统是受母体炎症反应影响的主要系统之一[3]，高凝状态下导致全身代谢紊乱以及多器官功能障碍，是引起子痫前期不良妊娠结局的主要因素。近年来研究表明，凝血和纤溶状态也是预测子痫前期发生发展的良好指标[4-5]。因此，本次研究旨在对比孕晚期子痫前期患者中sFlt-1、PlGF以及凝血—纤溶系统指标的血清学变化，探讨sFlt-1、PlGF与凝血—纤溶系统指标在预测子痫前期的发生和严重程度的潜在价值。
1.1 一般资料 选取2019年1月—2021年10月在我院住院分娩的136例孕妇作为观察组，并分成：妊娠期高血压组(GH)41例,轻度子痫前期组(M-PE)48例,重度子痫前期组(S-PE)47例。另选取同期住院分娩的健康孕妇58例作为对照组。纳入标准：(1)符合《妇产科学》第9版中关于妊娠期高血压的诊断标准及分类标准[6]；
(2)单胎妊娠；
(3)近期未使用影响凝血功能的药物；
(4)对照组孕妇无糖尿病、高血压等慢性疾病史。排除标准：(1)孕前高血压、糖尿病；
(2)有系统性红斑狼疮及心血管系统病史者；
(3)合并严重脏器功能障碍者；
(3)合并免疫系统性疾病、血液系统疾病或凝血功能障碍；
(5)反复自然流产史和胎儿畸形。
1.2 方法 采用回顾性病例对照研究，所有研究对象均于入院后抽取外周静脉血3ml于枸橼酸钠抗凝管(1∶9抗凝)，充分颠倒混匀后以3 500r/min转速离心5min分离血浆，采用全自动血凝分析仪(Sysmex CS-5100)分析凝血—纤溶指标。同时抽取3～5ml外周静脉血于促凝剂采血管中，以3 500r/min转速离心5min分离血清，采用电化学发光仪(Roche Cobas e 602)分析sFlt-1、PlGF指标。
2.1 各组临床资料对比 各组间年龄、经产妇和采样孕周差异均无统计学意义(P>0.05)。M-PE组和S-PE组的终止妊娠孕周与对照组相比明显缩短(M-PE组P<0.05，S-PE组P<0.01)。GH组、M-PE组和S-PE组从采样到妊娠终止的时间间隔与对照组相比明显缩短(P<0.01)，且S-PE组中新生儿出生体重与对照组相比显著降低(P<0.01)，见表1。
表1 各组临床资料对比
2.2 各组间sFlt-1、PlGF和sFlt-1/PlGF水平对比 与对照组相比，GH组血清sFlt-1、PlGF和sFlt-1/PlGF水平差异无统计学意义(P>0.05)，M-PE和S-PE组孕妇的sFlt-1、sFlt-1/PlGF水平明显升高(P<0.01)，PlGF水平明显下降(P<0.01)。S-PE组sFlt-1、sFlt-1/PlGF水平显著高于M-PE组(P<0.01)，而PlGF水平在M-PE组和S-PE组间的差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。
表2 各组间sFlt-1、PlGF和sFlt-1/PlGF水平对比
2.3 各组间凝血—纤溶指标对比 孕晚期各组间的凝血—纤溶指标对比显示，对照组与GH组差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比，S-PE组的活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)水平显著增高(APTT：P<0.05,TT：P<0.01)，纤维蛋白原(FIB)和抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)水平显著下降(P<0.01)。在子痫前期患者中，S-PE组相比于M-PE组TT水平显著延长(P<0.05)，FIB和ATⅢ水平显著降低(P<0.05)。凝血酶原时间(PT)水平和D-二聚体(D-D)水平在各组间中无统计学差异(P>0.05)，见表3。
表3 各组间凝血—纤溶指标对比
2.4 sFlt-1、PlGF水平和凝血—纤溶指标的相关性分析 相关性分析显示，孕晚期凝血—纤溶指标中ATⅢ与子痫预测指标sFlt-1和PlGF均具有良好的相关性。ATⅢ与sFlt-1水平呈负相关(r=-0.592，P<0.000 1)，与PlGF水平呈正相关(r=0.304，P<0.000 1)，见表4。
表4 sFlt-1、PlGF和凝血—纤溶指标的相关性分析
2.5 孕晚期凝血—纤溶指标对子痫前期的诊断性能比较 孕晚期受试者的APTT、FIB、TT、ATⅢ的受试者工作特征(ROC)曲线显示，ATⅢ在M-PE和S-PE的曲线下面积(AUC)分别为0.681(95%CI：0.582～0.770)和0.807(95%CI：0.717～0.879)，这表明ATⅢ在S-PE中具有更良好的诊断性能，可作为预测子痫前期的潜在选择。见图1、表5。
表5 孕晚期凝血—纤溶指标对子痫前期的诊断性能比较
图1 孕晚期凝血—纤溶指标对子痫前期的诊断性能
目前研究表明，胎盘功能不全是诱发子痫前期的核心病理生理，主要表现为促血管生成因子PlGF浓度降低和抗血管生成因子sFlt-1浓度升高。PlGF作为血管内皮生成因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)家族的一员，可以促进胎盘血管生成，增加血管通透性，增强滋养层细胞活性。sFlt-1通过与PlGF的特异性受体相结合，阻断PlGF的生物学功能，损害血管壁的通透性和完整性。在子痫前期患者中，sFlt-1的增加和PlGF减少引起的血管生成减弱以及滋养细胞侵袭障碍，导致子宫螺旋小动脉重构不足，胎盘缺血缺氧。sFlt-1的进一步增加可导致母体血管内皮功能障碍、细胞功能障碍，并最终诱发子痫。
在子宫血管重构异常的患者中，胎盘的缺氧状态是导致大量sFlt-1释放到母体循环中的原因[7]。本次研究表明，孕晚期sFlt-1随着子痫前期的严重程度而逐渐升高，但PlGF在M-PE组与S-PE中无统计学差异，表明高水平的sFlt-1是参与子痫前期患者病理生理变化的主要分子。在本次研究中GH患者血清的sFlt-1、PlGF和sFlt-1/PlGF水平与对照组相比无显著性差异，进一步表明sFlt-1和PlGF在评估子痫前期患者妊娠风险的可靠性。
sFlt-1通过抑制VEGF和PlGF对母体血管内皮的影响，伴随内皮连接完整性受损的血流动力学变化，使得凝血—纤溶系统的激活在子痫前期的发生发展中同样发挥重要作用。在分析子痫前期患者的凝血指标变化中发现，相比于孕晚期生理状态下的血液高凝状态，子痫前期患者表现出APTT、TT延长和FIB降低，差异主要体现在S-PE组中，提示S-PE患者体内的内源性凝血通路存在一定程度的功能障碍。有研究表明子痫前期患者体内凝血系统的改变和内皮损伤可能导致血清中FIB的异常表达[8]，但在本次研究中，孕晚期的S-PE组FIB水平低于正常组，这些研究结果的差异性可能与子痫前期患者孕晚期肝脏内源性凝血因子和FIB的合成不足以及全身高凝状态下的消耗量大有关[9-10]。纤溶指标D-D在子痫前期患者中的血浆浓度虽然有增高趋势，但并无统计学差异，可能是由于子痫前期患者孕晚期对凝血—纤溶系统影响的多样性和复杂性，导致组内结果的差异性。
此外本次研究发现，ATⅢ在子痫前期患者体内显著降低，随着病程进展在S-PE组中下降最为显著，与先前的研究一致[11]，子痫前期患者体内高凝状态表现为ATⅢ和PAI-2水平显著降低，t-PA抗原和PAI-1抗原升高。相关性分析中提示ATⅢ与sFlt-1具有良好的相关性，二者呈负相关，与PlGF呈正相关。ROC曲线分析显示凝血—纤溶指标中ATⅢ对子痫前期的预测价值最高，在S-PE患者中具有良好的诊断性能(AUC：0.807)。表明高水平的sFlt-1是诱导的血管内皮损伤和凝血—纤溶失衡的关键因素，且ATⅢ可作为预测子痫前期的敏感指标。
综上所述，高水平的sFlt-1是孕晚期子痫前期患者的特异性血清学变化。在S-PE患者中可表现出内源性凝血途径障碍以及高凝状态下的凝血—纤溶障碍，导致APTT和TT延长、FIB消耗增加以及ATⅢ水平下降。ATⅢ与sFlt-1呈负相关且具有较高的诊断性能，在评估子痫前期的风险和严重程度方面具有良好的临床应用价值。
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