银杏叶提取物对慢性阻塞性肺疾病相关信号通路影响研究进展
时间：2022-12-08 21:35:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
张鹏飞，郭栋伟，廖丽君
(柳州市中医医院/柳州市壮医医院 呼吸与危重症医学科，广西 柳州 545001)
COPD的发生、发展机制复杂多样，与多种信号通路相关，但目前仍未完全明确。因此，寻找多信号通路、多种机制对COPD的治疗显得尤为重要。GBE是从中药银杏的干燥叶中提取而来的含有多种有效成分的混合物，能针对COPD发病机制的多靶点发挥综合治疗作用[4]。研究表明，GBE对PI3K/Akt/mTOR、MMPS/TIMPS、MAPK、TGF-β1、NF-κB、VEGF等信号通路有重要的调控作用，而上述信号通路均在COPD的发病和病情进展中发挥重要作用，故本文就GBE作用于COPD细胞相关炎性因子信号转导通路及可能的细胞内信号级联进行综述。
磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)是细胞内一条重要的信号转导通路，对细胞的生长、增殖、侵袭、自噬、凋亡、免疫等生物学过程均具有十分重要的调控作用[5]，该通路主要由PI3K、Akt以及mTOR共3个作用分子组成。PI3K/Akt/mTOR通路是参与自噬调控的主要通路，在自噬发生的上游起抑制或诱导作用[6]，当细胞受到刺激后，PI3K激酶被激活，使AKT磷酸化，进一步激活下游的mTOR等信号分子，发挥相应的生物学效应，其核心蛋白mTOR的活化是决定自噬体形成和成熟的关键蛋白[7]，而通过抑制mTOR的功能，能促使PI3K/Akt/mTOR通路失活，进而诱导自噬的发生[8]。自噬与COPD的气道重塑及肺实质改变等发病机制关系密切[9-10]。气道重塑是COPD主要的病理改变之一，其与气道各层细胞的病理改变密切相关，而气道各层细胞的病理改变均与细胞自噬密不可分，肺气肿是COPD肺实质病理改变的一种表现形式，蛋白酶-抗蛋白酶失衡通过调控自噬进而参与肺气肿的发生、发展[11]。研究表明，银杏内酯B对PI3K/Akt/mTOR通路具有重要的调解作用，银杏银杏内酯B能有效抑制PI3K/Akt信号通路的活化[12-13]。由此可以推断，GBE可能通过调控PI3K/Akt/mTOR信号传导通路，进而发挥对COPD的治疗作用。
COPD的早期病理改变主要以炎症细胞浸润为主，而后期则主要是以细胞外基质(ECM)沉积在气道管壁，进而引起细支气管壁增厚、气道重建为主要表现[14]。基质金属蛋白酶(MMPs)的结构与蛋白水解酶相类似，是调节ECM合成与降解的最主要的酶类之一，几乎能降解所有ECM成分[15]，金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)是抑制MMPs活性的家族，TIMPs 能抑制MMPs参与的基质降解，进而在细胞外基质的重塑中发挥重要作用[16]。其中又以MMP-9及其特异性抑制剂TIMP-1作为调节EMC降解与合成的主要酶类，两者之间的平衡与否和COPD疾病进展中的气道炎症损伤、修复重塑以及血管重建关系密切[17]。前期的实验研究发现，GBE可通过抑制COPD大鼠肺组织中MMP-9的表达，进而发挥预防和减少COPD大鼠发生肺组织重塑与纤维化的作用[18]。杨红梅等[19]研究GBE对COPD大鼠肺组织中MMP-9、TIMP-1含量及两者比值的影响，结果发现GBE能降低COPD大鼠肺组织中MMP-9和TIMP-1的含量，并能通过调节MMP-9与TIMP-1的比例平衡，发挥防治COPD 大鼠肺纤维化的作用。
转化生长因子-β(TGF-β)是一种多功能蛋白，主要由气道上皮细胞分泌而来，当气道发生炎性反应时，气道管壁和肺组织中的炎症细胞会被大量激活，促使巨噬细胞合成并分泌大量的TGF-β1，导致TGF-β1水平上升，进而使炎性反应进一步加重[20]。另外，TGF-β1在患者气道重塑过程中，还有着刺激成纤维细胞增生、增强胶原分泌的作用，进而引起ECM的大量沉积[21]。Smads蛋白是TGF-β受体作用的直接底物，是将配体与受体作用的信号由胞浆传导至细胞核的中介分子[22]。当机体受到炎症或烟雾颗粒的刺激时，会引起炎性细胞合成并释放TGF-β，进而激活TGF-β/Smads通路，同时促进TNF-α、IL-8 等炎性介质的释放[23]。TGF-β1/Smad信号通路激活是气道重塑发生与发展的重要机制，抑制TGF-β1的产生或(和)活性，阻断TGF-β1/Smads通路的信号传导，能够有效地延缓COPD 的气道重塑进程[24]。刘忠[25]研究GBE对COPD大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中内皮素-1(ET-1)、TGF-β1的影响，结果表明ET-1、TGF-β1均与COPD的气道炎症及气道重塑密切相关，GBE能明显降低COPD大鼠BALF中ET-1与TGF-β1的浓度，进而抑制COPD大鼠气道炎症、气道重塑以及肺血管重塑。
核因子-κB(Nuclear factor，NF-κB)是信号传导系统中的重要一员，主要通过调节细胞因子、趋化因子、免疫受体等多种靶基因的表达，进而参与宿主的炎症和免疫反应、凋亡与抗凋亡及细胞增殖分化等生理过程[26]。NF-κB广泛参与COPD肺内多种因子的调控，并通过诱导多种细胞因子产生，如IL-6、TNF-α、IFN-8等而可能引发“炎症瀑布”效应[27]。NF-κB的活化是COPD发病的重要炎症通路之一，其可以调控IL-8、黏附分子、集落刺激因子等参与炎症反应的各个阶段和早期的免疫反应，因此，在对COPD治疗中，可从抑制NF-κB的活性入手，成为靶点治疗COPD的新手段[28]。王从荣等[29]研究低浓度丙烯酰胺(ACR)长期刺激下，GBE调控小胶质细胞炎性反应的分子机制，发现GBE能通过核受体相关蛋白1/RE-1沉默转录因子共抑制物(Nurr1/CoREST)反式抑制NF-κB通路。刘子宸等[30]研究GBE对脂多糖致急性肺损伤(ALI)大鼠肺组织中NF-κB表达的影响，发现GBE能够有效减轻ALI时肺组织的炎症反应，其机制可能与GBE能抑制大鼠肺组织中TNF-α、NF-κB的表达有关。因此，GBE可能通过减少NF-κB的表达、抑制NF-κB的活化，发挥抑制COPD患者肺内炎症反应的作用。
p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 Mitogenactivated protein kinases，p38MAPK)通路作为MAPK家族中的重要成员，可被多种应激刺激激活，从而影响细胞转录、蛋白合成、细胞表面受体表达，进而启动炎性细胞释放大量细胞因子触发炎症反应[31]。研究发现，p38MAPK信号通路与COPD的炎症反应、氧化应激等发病机制密切相关，p38MAPK通路抑制剂不仅能有效改善COPD患者的肺功能，而且能降低COPD患者血清炎症介质水平，表明p38MAPK信号通路可能成为COPD治疗的新靶点[32]。宋洪娟等[33]研究发现，通过抑制p38MAPK/NF-κB信号通路，能减少气道黏蛋白分泌，降低大鼠肺泡灌洗液(BALF)中IL-1β、IL-8、TNF-α的含量。陈旭如等[34]研究发现，通过抑制 P38MAPK信号通路的激活，能够降低由脂多糖诱导的ALI小鼠血清TNF-α与IL-1β的含量，发挥对ALI的保护作用。研究发现GBE能明显下调p38MAPK蛋白的表达，抑制p38MAPK信号通路的活化[35-36]。前期实验研究发现[37-38]，GBE能降低COPD大鼠血清与BALF中IL-1、IL-8、CRP、TNF-α的含量，其机制是否与抑制p38MAPK信号通路有关有待进一步研究。
银杏是第四纪冰川运动后遗留下来的最古老孑遗植物，素有“活化石”“植物界的熊猫”等美称[39]，是我国历史最为悠久的特产植物之一，其叶、果、种子等部分均具有较高的药用价值，银杏叶是银杏的最主要药用部分，性味苦、涩，平，归心、肺二经，具有活血化瘀、敛肺平喘之功效[40]。GBE是从干燥的银杏叶中提取而来的有效药用成分，其主要有效成分为黄酮类和银杏内酯[41]。
COPD是一种由多种炎性因子介导并相互作用而引发，以肺实质、肺血管及气道慢性炎性反应为特征的常见呼吸系统疾病[42]。以慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷、呼吸困难等为主要临床表现，严重影响着患者的身体健康和生活质量[43]。目前针对COPD稳定期的现代医学常规疗法主要是吸氧，并配合糖皮质激素静脉滴注或口服，但COPD患者，尤其是肺功能Ⅲ-Ⅳ级的患者往往依赖于大剂量糖皮质激素，容易引起骨骼肌萎缩、功能失调、营养不良及骨质疏松等并发症，同时可诱发肺炎，且长期维持治疗费用高昂[44]。中医药治疗COPD在改善患者症状、提高生存质量、阻止病情进展、防止复发等方面疗效显著[45]。
COPD发病机制复杂多样，且与多种信号通路密切相关，因此，给治疗带来了许多困难，而目前临床上药物治疗主要针对COPD疾病的某种机制，而基础实验主要集中在单个热点信号通路的研究，鲜有针对COPD多个作用机制发挥作用的药物，而实验研究也缺乏多角度、多靶点、多信号通路的系统纵向和横向的对比研究。从本文可以发现PI3K/Akt/mTOR、MMPs/TIMPs、TGF-β1/Smads、NF-κB、p38MAPK信号通路与COPD的发生、发展密切相关。GBE目前已被广泛应用于心脑血管疾病的治疗，近年来有关GBE治疗COPD的报道日益增多，从本文可以看出，GBE与上述信号通路密切相关，前期研究表明，GBE对COPD的多种发病机制有治疗作用，也提示其可能通过多个信号通路对COPD发挥治疗作用。有关GBE同时通过调控多种信号通路干预COPD的基础实验与临床试验值得进一步探讨与研究。
猜你喜欢 重塑气道通路 DJ-1调控Nrf2信号通路在支气管哮喘中的研究进展中国现代医生(2022年19期)2022-11-04基于改进TF-IDF算法的基因通路富集方法中国医学物理学杂志(2022年9期)2022-10-09AngⅡ激活P38MAPK信号通路在大鼠NSAID相关小肠损伤中的机制研究中国现代医生(2022年19期)2022-08-25精细化护理管理对人工气道患者气道湿化、并发症的影响中国典型病例大全(2022年11期)2022-05-13“双减”正加速重塑教育出版文教资料(2022年3期)2022-05-05不同治疗对上气道狭窄伴牙颌畸形儿童上气道的影响口腔医学(2022年2期)2022-03-11重塑未来中国慈善家(2021年5期)2021-11-19“一生多旦”与清代“红楼戏”对十二钗群像的重塑红楼梦学刊(2020年2期)2020-02-06自动化正悄然无声地重塑服务业英语文摘(2019年6期)2019-09-18梨饮食科学(2016年3期)2016-07-04
