低分子肝素治疗重症急性胰腺炎研究进展

时间：2022-12-06 09:50:04　来源：柠檬阅读网本文已影响人

邓宏彬，于先强综述，李维勤审校

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)最初由普通肝素经酶解或化学降解合成而来，是相对分子质量约为(3～8)×103的混合物，加工修饰后既保证其抗凝效果又避免了出血、血小板减少症及过敏反应等不良反应的发生,因此越来越被广泛应用于临床实践。相对于普通肝素，其具有皮下注射吸收好、生物利用度高、抗血栓作用强、不良反应少等诸多特点[1-3]。研究表明LMWH除抗凝及抑制血小板聚集的经典作用，还有调节细胞凋亡、调节血脂代谢及抗炎等多重效果[4]。此外，最新的研究进一步阐明了LMWH在脓毒症抗炎方面的机制，丰富了LMWH多维的药理功效[5]。

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的消化系统急腹症，目前认为其发病机制为胰腺腺泡细胞内胰蛋白酶原被激活后触发自身消化诱发炎性反应，以多器官功能障碍和全身炎症反应综合征为主要表现，其死亡率可高达20%[6-7]。尽管针对SAP的治疗策略不断改进，然而仍然缺乏有针对性的干预手段。本文将结合LMWH在抗凝、抗炎、降脂等多方面的功能，就其在SAP治疗方面的价值和机制作一综述。

胰腺由一个丰富的动脉网状结构进行血供，其中腹腔干和肠系膜上动脉是主要的血供来源。胰腺内每个胰腺小叶的血供相对单一，且多为终末小动脉。这种解剖结构导致胰腺组织易受缺血影响，缺血和低灌注可直接导致胰腺坏死，也为凝血功能紊乱的发生提供了解剖基础[8]。SAP过程的微循环障碍既是其启动因素也是损伤因素[9]。有学者通过构建SAP大鼠模型利用LMWH进行干预观察，结果显示实验组(加入LMWH)胰腺血管内皮损伤较轻，且血管内微血栓水平显著低于对照组，而实验组的存活率显著高于对照组，提示LMWH能够通过抑制SAP血管内微血栓形成改善预后[10]。

此外，血管内皮损伤所产生的一系列炎性介质在凝血功能紊乱过程发挥重要作用。血管性血友病因子(von willebrand factor，vWF)、E选择素(E selectin)、血管内皮细胞蛋白C受体(endothelial protein C receptor，EPCR)和血栓调节蛋白等内皮相关介质参与急性坏死性胰腺炎凝血紊乱过程[11-13]。AP早期，血管活性物质如血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、内皮素-1(endothelin-1，ET-1)、一氧化氮(nitric oxide，NO)等大量激活，促进微动脉痉挛、渗出及出血坏死的发生[14]。ET-1、ET/NO调节失衡也是AP恶化的重要促进因素[15]。在SAP大鼠模型加入LMWH，发现PAF、ET/NO水平显著降低，而胰腺微血栓明显减少，说明LMWH可能参与抑制PAF、ET/NO等凝血因素进而发挥抗凝作用[16]。在构建的猪SAP模型，我们观察到加入LMWH组的D-二聚体相比对照组显著下降，提示LMWH能够减轻SAP的凝血紊乱状态[17]。此外，早期区域动脉灌注LMWH可以降低胰腺坏死，改善微循环，其机制可能与LMWH对SAP引起的凝血激活抑制相关[18-19]。

SAP的发生以炎症细胞及炎性因子的过度激活进而触发放大的炎症级联反应为主要特征[20-21]。多种炎症因子参与其中，包括白细胞介素(interleukin， IL)、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor，TNF-α)、核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)等。有研究表明，在SAP动物模型加入LMWH，血清TNF-α、IL-6、NF-κB等炎性介质水平显著降低，提示LMWH能够抑制炎性因子生成，进而减轻炎症程度[17，22]。通过区域动脉灌注与静脉给药两种方式去观察LMWH对SAP的疗效差别，发现两种给药方式TNF-α和IL-6水平均低于对照，但区域动脉灌注给药的降低程度远大于静脉给药方式，说明LMWH局部给药效果优于全身给药[23]。

最新的研究可能解释了LMWH在SAP抗炎方面的机制过程,研究显示，肝素在阻断脓毒症炎性风暴方面具有前所未有的效果，LMWH通过抑制高迁移率族蛋白B1(high mobility group protein B1，HMGB1)-脂多糖 (lipopolysaccharide， LPS) 之间的相互作用，并且阻止巨噬细胞肝素酶降解糖萼从而发挥抗炎作用[5]。HMGB1是损伤相关分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs) 家族中被广泛研究的一个组成部分。HMGB1作为脓毒症发生发展过程中潜在的关键治疗靶点，该研究首次明确阐明LMWH在脓毒症抗炎的机制。研究同时发现即使去除LMWH抗凝部分，仍然可通过HMGB1通路发挥显著的抗炎效果。换言之，改良的LMWH可单独发挥抗炎作用，而不必担心其他诸如抗凝等方面的不良反应。

高脂血症性胰腺炎是构成AP的三大病因之一，由高甘油三酯血症诱发，病情凶险、复发率高、死亡率高[24]。目前认为，妊娠、糖尿病、肥胖、高脂血症家族史均是高脂血症性胰腺炎的高危因素。三酰甘油在高脂血症性胰腺炎的发病过程起着关键作用，其分解产物如游离脂肪酸通过激活胰蛋白酶原，进而引起胰腺自身消化[25]。因此，降低血清三酰甘油水平是治疗高脂血症性胰腺炎的关键[26]。研究表明，LMWH及胰岛素均具有较强的降脂作用[27]。LMWH进入患者体内可促进组织因子快速释放，抑制组织型纤溶酶原活化素，调节细胞黏连分子发挥降解乳糜微粒、降低三酰甘油和总胆固醇的作用[28]。此外胰岛素能够激活胰蛋白酶，加速三酰甘油及乳糜微粒降解，因而LMWH联合胰岛素使用可能通过降低血脂进而抑制重症高脂血症性胰腺炎，显著提高单独应用LMWH的疗效。

综上所述，LMWH在SAP抗凝、抗炎、降脂等多方面具有显著作用，主要通过改善微循环血凝、调节炎性状态、调节血脂代谢等方面减轻SAP。因此，以凝血紊乱、复杂炎症状态、血脂异常为主要表现的SAP，恰恰对应LMWH在抗凝、抗炎、降脂等多方面的临床效果。需要强调的是，针对SAP病因的个体化的LMWH选择将更加精准的解决临床实践。

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