中药透过血脑屏障方式研究进展*
时间：2022-12-05 14:55:04 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
钱天洋，袁 莉，吴晓宏
（1 南京中医药大学第一临床医学院，江苏 210046；
2 南通大学附属医院肾脏内科；
3 南通大学附属东台医院神经外科）
阿尔兹海默病、帕金森病、脑膜炎、缺血性脑中风等中枢神经系统疾病严重威胁人类健康，由于血脑屏障的存在，许多药物难以有效透过，或到达脑组织的有效浓度不足，影响治疗效果。近年来发现一些中药化学成分可以通过各种转运途径透过血脑屏障，发挥治疗作用。本文通过查阅文献资料，对中药透过血脑屏障的方式进行综述。
血脑屏障包括血-脑脊液屏障、脑脊液-脑屏障和血-脑屏障，严格控制血脑两侧的物质转运[1]。血脑屏障是由脑毛细血管内皮细胞、细胞间紧密连接、周细胞、星形胶质细胞、基底膜和狭小的细胞外基质所形成的复合体[2]，其中脑毛细血管内皮细胞是血脑屏障的基本骨架，是物质扩散障碍、选择性转运某些物质、中枢神经系统与外周信息交换的重要物质基础[3]。血脑屏障最基本的作用就是限制物质交换，保持脑微环境稳定，维护神经元功能[4]。它一方面保证代谢物质的自由通过，调节 Ca2+、Mg2+等离子及 pH[5]，维持脑内离子、激素和递质等动态平衡。另一方面能有效阻止外来异物对脑的侵犯，使循环中内源性和外源性物质无法轻易进入脑组织[6]。一旦中枢神经系统受到脑缺血、缺氧、炎症、外伤、肿瘤，物理和化学性损害，血脑屏障结构遭到破坏，通透性异常，从而发生中枢神经系统疾病[7]。
已发现不少中药对脑部疾病有效，展现出独特优势。麝香通过提高脑缺血再灌注大鼠脑内Gly/GABA，保护脑缺血引起的神经元损伤[8]。石菖蒲挥发油可以改变大鼠血脑屏障超微结构，降低缺血再灌注损伤[9]。冰片可提高大鼠海马和下丘脑的Rh123分布，上调 MDR1a、MDR1b 和 MRP1 表达，从而打开血脑屏障，有助于药物进入大脑治疗阿尔兹海默病[10]。益气解毒方可以减轻脑水肿，改善脑部微循环。地龙水提取物可以降低IL-1β、TNF-α 等炎症因子水平，抑制内皮细胞功能，改善脑缺血再灌注（CIR）后大脑的皮层水肿[11]。β-细辛醚联合左旋多巴能提高血脑屏障通透性，治疗帕金森病等[12]。
3.1 主动方式 血脑屏障紧密连接处存在亲水性的头状区域，一些单味中药，如天麻、川芎的主要有效成分水溶性好，分子质量小，可直接通过细胞间隙扩散，从紧密连接的细胞旁路途经转运[13]。天麻素分解形成天麻苷元，结构简单，分子质量小，可透过血脑屏障进入脑内而发挥中枢镇静作用[14]。川芎内酯Ⅰ可通过血脑屏障穿行入脑，其水溶性小，更容易透过细胞膜[15]。
3.2 被动方式
3.2.1 改变血脑屏障通透性：血脑屏障内皮细胞间非常紧密，限制生物大分子（如蛋白质）通过。周细胞与内皮细胞结合形成紧密连接[16]，加强细胞间屏障。这些连接在分子和离子选择性通过相邻细胞间隙中发挥重要作用[17]，血脑屏障选择性通透功能受被动扩散、内吞作用以及内流和外流转运体的比例影响[13]。血脑屏障内皮细胞胞饮作用弱，膜上缺少孔窗结构，也缺乏吞饮小泡，形成两极分化的表现型[18-19]。石菖蒲、冰片、麝香等脂溶性高的药物可以直接通过简单扩散透过脂质膜的血脑屏障，在富含脂质的脑中发挥作用。气相色谱-质谱研究发现，石菖蒲挥发油中的甲基异丁香酚、β-细辛醚、α-细辛醚等成分可透过血脑屏障进入大鼠脑组织，发挥开窍醒神的作用[15]。此外，β-细辛醚通过减少 ZO-1、Occludin、Actin 和Claudin-5 的表达，使得内皮细胞间的连接松弛，增加胞质内吞饮小泡，从而提高血脑屏障通透性，促进左旋多巴进入脑内[12]。
冰片作为小分子脂溶性物质，口服后能迅速透过血脑屏障。液相色谱分析显示，小鼠灌服冰片5 min后即可在脑内测得冰片成分，1 h 左右达到峰值[20]。昆明小鼠和Wistar 大鼠实验显示，服用冰片的实验组动物脑组织中顺铂浓度明显高于对照组，提示冰片能促进顺铂透过血脑屏障，使得顺铂以较高浓度在脑组织中维持一定时间[21]。大鼠静脉注射对羟基红花黄色素A 混悬液后，再配伍石菖蒲挥发油提取液，发现石菖蒲能开启血脑屏障，影响对羟基红花黄色素A 在大鼠体内的分布[22]。
P-糖蛋白（P-gp）是一种膜结合转运蛋白，将外源性物质运输出血脑屏障。由于脑毛细血管内皮细胞中P-gp 高表达，且具有极化定位，其介导的外排功能在改变底物的吸收和处理中具有关键作用，导致一些小分子药物无法进入脑内[23]。实验发现，冰片不仅能直接透过血脑屏障，还能抑制P-糖蛋白的外排作用，增加血脑屏障通透性，促进药物透过血脑屏障。在观察长春新碱对MDCK 和Hela 细胞的影响时，发现在含有冰片的家兔血清中，长春新碱的细胞毒性作用增强，与冰片抑制P-gp 活性有关[24]。研究发现，亲脂溶性P-gp 与进入血脑屏障内皮细胞的冰片迅速结合，竞争性抑制5-HT 和P-gp 结合，从而减少5-HT 泵出细胞外，5-HT 蓄积导致血脑屏障开放[22]。
血管内皮细胞中一氧化氮合酶（eNOS）产生的一氧化氮（NO）影响微血管通透性，内源性NO 通过调节血脑屏障通透性，增加细胞的胞饮作用来调控分子和离子的跨膜转运[25]。实验表明，冰片对血脑屏障通透性具有双向调控作用，在病理状态下抑制iNOS的表达，降低血脑屏障通透性，而在生理状态下上调eNOS 表达，促进血脑屏障通透性开放[26-27]。此外，酸枣仁汤可以促使内皮细胞合成与释放NO，扩张血管，加快血流，从而提高血脑屏障通透性[28]。
3.2.2 采用纳米递药系统增加药物向脑内递送：纳米药物能有效穿过血脑屏障，深入穿透到脑组织中[29]。采用主动、被动和物理化学靶向系统，使纳米系统包载中药有效成分，或在中药表面形成靶向修饰，可减少副作用，提高药物稳定性，帮助药物透过血脑屏障，从而提高脑内药物浓度和治疗效果[30]。纳米脂质体为主动靶向系统纳米结构，姜黄素脂质体（CURL）表面聚乙二醇（PEG）链端连接源于狂犬病毒糖蛋白的新型衍生肽（RDP 多肽），RDP 修饰的姜黄素脂质体具有良好的脑靶向作用[31]。
被动靶向系统借助纳米脂质体、纳米胶束、聚合物纳米粒子、固体、脂质纳米粒子和碳纳米管等包裹药物，制成合适剂型，提高药物稳定性和效果。采用逆向蒸发法制备天麻素脂质体，其脑被动靶向作用明显[32]。双靶向紫杉醇载药纳米粒（PNP-PTX）上的peptide-22 修饰可增加PTX 跨血脑屏障转运比，促进PTX 到达脑肿瘤细胞[33]。
物理化学靶向是将磁性、热敏、pH 敏等材料结合到纳米粒表面，促使药物到达特定靶位。磁性紫杉醇-四氧化三铁-载药脂质体复合体微粒呈球形分散均匀，在外加磁场驱动下具备超顺磁性，使其通过血脑屏障并定向分布于脑组织细胞间质，进入细胞内的药量远超过非磁靶向脂质体；
微粒还可在病灶微小血管形成血栓，显著提高靶区药物浓度，提高抗肿瘤效应[34]。陈聪慧等[33]制备具有靶向及pH 敏感的新型仿脂蛋白结构的紫杉醇纳米载体（BSA-LC/DOPE-PTX），可将紫杉醇选择性靶向特定位置，提高疗效。
3.2.3 雾化吸入透过血脑屏障：某些中药雾化成小分子气雾，经口鼻吸入后可经嗅神经透过血脑屏障进入脑内，达到治疗目的。刘长伟等[35]选取急性重型颅脑损伤伴意识障碍患者32 例，其中对照组16 例给予降颅内压和保护脑组织西医治疗，试验组16 例在西医治疗基础上加用由人工牛黄、麝香、红参等7种中药组成的中药通顶合剂雾化吸入治疗，结果显示试验组血清中的IL-6、神经元特异性烯醇化酶较对照组下降。另有研究选取60 例脑梗死患者，其中对照组30 例给予改善脑循环、抗凝常规西医治疗，试验组30 例在常规西医治疗的基础上，予以麝香、牛黄、石菖蒲等5 种中药组成的开窍醒神汤雾化吸入，结果显示试验组患者神经功能缺损积分降低大于对照组，肢体功能和肌力改善优于对照组，治疗有效率明显提高[36]。
3.2.4 借助化学修饰增加被动转运：研究表明脂溶性高、分配系数大、分子量小、血浆蛋白结合率低的药物容易透过血脑屏障，而季胺类和含季胺基团的药物不容易透过血脑屏障[37]。因此，通过化学修饰手段增加药物亲脂性、替换羧酸基团、减小分子质量、改变可旋转化学键的数量来改变药物的理化性质，以便与载体转运系统结合，增加被动转运而透过血脑屏障，也可以通过受体转运系统促使药物透过血脑屏障[38]。除化学修饰外，也可将药物制成前体药物（prodrug）以提高药物脂溶性，加强靶向性[39]。
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