功能磁共振成像与经颅磁刺激结合调控脑功能网络的应用及展望

夏清玲，姜彬，刘代洪，祝秀红，邱精，张久权*

作者单位：1.重庆理工大学两江人工智能学院，重庆 401135；
2.重庆大学附属肿瘤医院影像科，重庆 400030

经颅磁刺激（tanscranial magnetic stimulation, TMS）是一种非侵入式神经调控技术，通过线圈的磁场快速变化产生电流兴奋或抑制神经元活动，从而实现对大脑皮层的直接刺激。TMS具有无创、安全、耐受性好等优点，广泛应用于抑郁症、强迫症（obsessive compulsive disorder, OCD）、疼痛、卒中等疾病的临床应用研究[1]。美国食品和药物管理局已批准TMS用于重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）和OCD的治疗[2]。

根据刺激脉冲不同，可将TMS 分为单脉冲磁刺激、双脉冲磁刺激、重复性磁刺激（repetitive TMS, rTMS）以及θ波脉冲刺激。其中单脉冲磁刺激、双脉冲磁刺激主要用于评估大脑皮质的功能，rTMS 主要用于疾病治疗。根据频率，又可将rTMS 分为高频和低频rTMS，高频rTMS（＞5 Hz）主要用于提高神经元兴奋性，而低频rTMS（1 Hz）则抑制神经元活动。TMS调控疾病的效果与其刺激靶点和参数息息相关，同时其干预疾病的效果不仅涉及TMS 刺激靶点位置及远端的神经活动改变，同时还涉及大脑回路以及大脑复杂网络之间的通信。通过神经成像方法可以辅助TMS 更好地定位到目标靶点和反馈TMS对大脑的影响，从而优化TMS的刺激方案。

功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging,fMRI）[3]通过测量大脑局部区域血氧水平浓度的变化，即血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号来反映大脑神经活动，分任务态fMRI（task-fMRI）和静息态fMRI（resting state fMRI, rs-fMRI）信号。被试执行任务时引起的BOLD信号为task-fMRI，而rs-fMRI主要出现在被试放松的时候。fMRI 能检测到包括脑深部的大脑活动，具有空间分辨率高、非侵入性及无辐射等优势。因而，fMRI 自1990 年出现以来，已经快速发展成为最主要的神经成像技术。

鉴于TMS 神经调控和fMRI 在评估脑功能活动方面的优势，fMRI和TMS结合（fMRI-TMS）研究TMS的调控机理和临床效果已经成为近年来的热点。fMRI-TMS 可以实时进行（即TMS刺激的过程中记录fMRI 数据），也可以分开运行（即TMS 刺激前后记录fMRI 数据）。实时fMRI-TMS 能极大地提高我们对TMS 引起的皮层神经网络改变的认识和理解[4]。此方法的可行性在诸多文献中已经得到证实[5-9]，但实时fMRI-TMS 的操作依然面临挑战[10]，如TMS 线圈会影响静磁场造成图像伪影，导致回波平面图像的空间畸变和局部信号丢失等。因此，目前两者结合普遍应用的方式为分开进行的fMRI-TMS。

fMRI-TMS 结合的作用主要集中在两方面，一是fMRI 用于引导TMS 线圈实现精确和个性化的定位；
二是用于基于大脑复杂网络连接之间通信更好地理解TMS 刺激效果。本文将从fMRI-TMS在以上两方面的应用加以综述。

传统rTMS刺激靶区定位方法主要是根据“标准”脑区进行定位，即TMS干预某一种疾病时对所有被试均采用同一特定脑区[11]。如当前TMS治疗抑郁症的标准脑区通常认为是左侧背外侧前额叶皮层（dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC），而精神分裂症的标准脑区则认为是左侧颞叶区。基于“标准”脑区的定位方法主要包括基于头皮测量的定位方法、基于国际10～20脑电系统头皮标记的定位方法，以及借助于结构MRI神经导航系统的精确定位方法。由于以上定位方法的TMS效果仍不够理想，研究人员又提出了基于被试任务态的脑功能区激活和基于大脑网络连接的个性化靶区定位方法。接下来本文将以TMS干预抑郁症的研究为代表来介绍TMS的定位方法。

1.1 基于头皮测量的定位

基于头皮测量定位的方法由George等[12]和Pascual-Leone等[13]提出，通过rTMS刺激大脑皮层诱发对侧手部肌肉活动来确定运动皮层，然后将线圈向前移动5 cm定位到被试的DLPFC区，因而这种方法也叫5 cm定位法。此方法定位操作简单，但没有考虑运动皮层与DLPFC之间的距离具有个体差异。Herwig等[14]对该方法进行了可靠性研究，结果表明线圈成功定位到被试DFPLC 的比例仅为32%，其他则错误地定位到了邻近的运动前区和额叶眼动区。

1.2 基于国际10～20 脑电系统的头皮标记定位

随后，考虑到个体颅骨尺寸的差异，研究人员提出基于国际10～20 脑电系统头皮标记的定位方法[15-17]，刺激靶点主要由经验丰富的脑电技师通过相应的电极标志确定。一般认为脑电的F3 电极前外侧1 cm[15]、F3 和F5 之间[18]或AF3 和F3 之间[19]均能可靠地定位到DLPFC 区。该方法同样具有易于操作的优点，但头骨整体形状和特定大脑解剖形态都存在较大的个体差异，因而根据头皮上电极标记的定位转换到标准的MNI坐标体系时存在较大差异。Hawco等[8]报道采用本方法定位DLPFC 时，转换到MNI 空间坐标后，定位位点既包括DLPFC 区，也包括DLPFC的前部、上部和下部。

1.3 基于结构MRI神经导航系统的精确定位

为了更精确地将TMS 线圈定位到疾病解剖位点，则需要通过个人头部和大脑的物理参数来计算TMS 在皮质内形成的电场[20]。结构MRI 可以呈现个体受试者的大脑结构和患者特定的大脑结构形式，从而基于结构MRI的神经导航系统将TMS线圈产生的最大电流定位到特定解剖部位成为可能[14,20]。该方法减小了个体间解剖结构的差异，借助于机器人的MRI 神经导航系统重复刺激一个部位的精度高达1.3 mm。但本方法的成本较高，另外从研究报道[21-22]来看基于此定位方法的TMS临床效果并不显著优于传统的5 cm方法。

1.4 基于task-fMRI激活的定位

由于基于结构MRI 定位的TMS 临床效果并不具有显著优越性，人们推测可能精确定位的解剖靶点并不是治疗最有效的靶点或者解剖定位不能解决DLPFC功能的个体差异问题[21]。于是研究人员提出基于任务态fMRI 激活的个性化靶点定位方法。Zhang等[23]在rTMS治疗MDD的一项研究中，通过快速和慢速的中性图像刺激诱发视觉皮层产生fMRI-BOLD 信号，从而将TMS 线圈个性化地定位到MDD 患者的视觉皮层。通过与基于结构MRI定位的rTMS疗效相比，结果表明基于task-fMRI的个性化治疗组在治疗结束后呈现出更好的效果趋势，但临床疗效仍然不具有显著优势。基于task-fMRI 信号进行个性化TMS刺激的研究仍在初步探索阶段，基于该方法的TMS临床效果还有待进一步临床验证。

1.5 基于脑功能网络连接的个性化靶向定位

近年来，TMS的刺激靶点逐渐从关注大脑的单个区域转移到对大脑网络连接的关注。大量研究[24-25]表明TMS临床效果与个体脑网络连接模式和大脑基线状态有关，由此也产生了基于脑功能网络连接的个性化靶向定位方法。大量研究表明[24-26]，通过患者的基线rs-fMRI数据，引导rTMS定位到DLPFC区域内与膝下扣带皮质（subgenual cortex, SGC）具有更强负相关连接的部位时，rTMS 临床抗抑郁效果更好。2019 年，Siddiqi等[27]使用TMS治疗难治性抑郁症的研究中（病例14人）的疾病响应率和缓解率分别达到77%和40%。2020年，Cole等[28]使用TMS干预MDD研究（病例31例）中的疾病响应率和缓解率均达到90%。

另外，在Tang 等[29]使用TMS 干预具有自杀倾向的抑郁症研究中，根据左侧DLPFC-SGC 具有强负相关连接以及较大尺寸和较高空间集中度的亚区确定了TMS 的个性化刺激靶区，并通过机器人导航系统实现亚毫米级的重复刺激，结果表明抑郁缓解率达80%，高于斯坦福疗法65%的缓解率。该文作者认为原因可能是他们使用了这种高精度的个性化定位方法。从以上的研究可以看出，基于fMRI 脑功能网络连接的个性化定位方法显著提升了TMS 治疗疾病的响应率和缓解率。但同时也可以看出以上研究主要为小规模的临床试验且缺乏对照试验，因而该定位方法下的TMS 临床效果还有待大规模随机、双盲的临床对照试验加以验证。

rTMS 作为调节大脑网络活动的一种手段，可以改变特定脑区之间或恢复整个大脑的功能连接[30]。借助于fMRI神经成像技术，可以直观测量TMS 刺激部位及相关部位的神经调节效应，比如以刺激部位为种子点，可以分析rTMS 作用前后不同脑区与种子点的连接强度改变。另外，TMS效果也依赖于大脑网络本身的状态，因此记录TMS 刺激前的个体rs-fMRI 数据，有利于设计适合患者的TMS 刺激靶点和刺激范式，从而优化TMS 治疗策略，提高TMS 治疗效果。大量数据证实了rTMS用于治疗MDD 的有效性，最新文献表明rTMS 用于MDD 疾病响应率为40%～50%，缓解率为25%～30%[31]。但TMS 对于抑郁症以外的神经和精神疾病的治疗效果，目前还没有达成共识[32]，因此本文以TMS治疗抑郁症的临床试验研究为主来介绍fMRI在以上两方面的作用体现。

2.1 探究TMS对刺激脑区及与刺激区域相连脑区网络的影响

TMS不仅可以影响刺激区域的神经活动，还可以影响与刺激部位相连的大脑远端或者皮质下深部区域的神经活动（远程效应）。早在2004年，Bestmann等[33]就通过fMRI研究发现，当rTMS 刺激健康人群左侧躯体感觉运动皮层（sensorimotor cortex, M1/S1）时，激活了受刺激区域（M1/S1）和与其相连的辅助运动区（supplementary motor area, SMA），同时还减少了对侧M1/S1的神经信号。

Guan 等[34]在结合fMRI 的研究中，使用10 Hz 的rTMS 靶向刺激MDD 患者的左侧DLPFC 区，结果表明rTMS 直接提高了刺激区域（额上回）的低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF），还间接降低了刺激外区域（左侧额中回和楔前叶）的ALFF 值和提高了刺激外区域（左侧额中回和左侧枕中回）的局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。Li等[35]报道了使用高频rTMS刺激左侧DLPFC可以有效减小卒中后抑郁患者（post-stroke depression, PSD）的抑郁症状。fMRI 的结果显示刺激区域或刺激周围区域的ReHo 和ALFF 值显著增加，刺激对侧区域的ReHo 和ALFF 值显著减小。另外，rTMS 刺激后默认模式网络（default mode network, DMN）内亚区之间的多条动态功能连接显著改变，且以上DMN 内的ReHo、ALFF 和动态功能连接的改变与抑郁症状评分呈负相关性，因而作者认为PSD抑郁症状的减轻是由于rTMS校正了DMN网络中异常的神经活动。

最近的研究表明[24-26,36]，rTMS对抑郁症状的缓解与特异性地改善了DLPFC 与皮质下深部膝下前扣带皮层（subgenual anterior cingulate cortex, sgACC）之间的功能连接高度相关。比如Liston等[37]报道了使用高频rTMS作用于DLPFC区时减小了DMN与sgACC之间的异常连接活动，从而改善了抑郁症状。最新的TMS-fMRI研究[38-39]还表明，TMS靶向作用于DLPFC区的特定位置时，会立即诱导sgACC的响应。Oathes等[38]通过fMRI个性化引导TMS刺激额叶区，调控了脑深部sgACC的分布式网络表征，以及脑深部杏仁核的自身活动。

因此，借助fMRI 可以更好地研究TMS 如何调节远端脑区或者与受刺激区域具有功能连接的深部脑区活动，一方面可以辅助评估TMS 治疗疾病的临床效果，另一方面也可以辅助建立脑深部核团与大脑皮质区域的关系，从而寻找到TMS 改善疾病或者认知功能的皮质刺激靶点。比如，Wang 等[40]寻找到一个与特定海马区有强功能连接的顶叶部位（在个体水平上），通过TMS 无创地刺激该顶叶区调节了海马区的一个亚区，从而增强了被试的联想记忆。

2.2 探究TMS对大尺度脑网络及全脑功能网络连接的影响

TMS诱导的神经响应并不只局限于受刺激脑区，由于不同皮质—皮质的连接、其他皮质外的投射以及大脑邻近和远处部分的突触连接等复杂原因，TMS的这种影响还可以扩散到其他脑网络[41]，从而使得TMS 影响大尺度脑功能网络甚至全脑活动[29,37,42-43]。2013年，Chen等[44]在TMS-fMRI的一项研究中表明rTMS 作用于DLPFC 区可以调控DMN 与中央执行网络（central executive network, CEN）以及DMN 与突显网络（salience network, SN）之间的连接。Zhang等[45]采用TMS刺激健康人群左侧的DLPFC时，发现低频rTMS改变了左半球DMN前区活动，而高频rTMS改变了包括CEN、DMN前后区和SN在内的多个网络活动。

有研究表明[46-47]抑郁症的发生与DMN [包括内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和后扣带皮层（posterior cingulate cortex, PCC）等区域]和CEN（包括DLPFC 和后顶叶皮层部分区域）等网络异常活动有关。Liston 等[37]在TMS 治疗抑郁的大脑网络机制研究中，记录了TMS刺激前和刺激5周后的rs-fMRI 数据，并以DLPFC 和SGC 为种子点进行分析。发现刺激前抑郁症患者DMN 内的SGC 与腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex, VMPFC）、前扣带皮层、丘脑和楔前叶之间的网络连接异常增加；
TMS干预后，除SGC与丘脑的功能连接外，其他异常网络连接基本恢复正常。另外，也观察到TMS增强了CEN（左侧DLPFC）和DMN（右侧海马旁区）之间异常减少的网络连接，以及诱发了CEN（左侧DLPFC）与DMN（mPFC）的反相功能耦合关系。因此说明TMS 改善抑郁症状与TMS调控CEN和DMN两个网络内及网络之间的功能连接有关。

Tang 等[29]在使用TMS 干预自杀倾向的抑郁症研究中，通过对比分析患者TMS 刺激前后的rs-fMRI 数据，发现TMS 可以恢复DMN 与楔前叶网络（precuneus network, PN）、左侧执行控制网络(executive control network, ECN)和感觉运动网络(sensory-motor network, SMN)之间的异常网络功能连接。而且自杀念头减轻与DMN和PN之间的网络连接恢复有关，抑郁症状减轻与左侧ECN和SMN之间的网络改变有关。Philip等[42]在创伤性应激障碍并发MDD的TMS-fMRI研究中还发现，抑郁症状的减轻与TMS 减小了sgACC 与DMN、DLPFC 与岛叶，以及海马与SN之间的连接相关。Eshel等[48]在rTMS-fMRI的研究中表明，rTMS作用于MDD 患者左侧DLPFC 时，可以增强基于DLPFC 的全脑功能连接和减弱DLPFC 与杏仁核的连接，且刺激前后的全脑功能连接性变化与抑郁症状评分变化相关。

在Ge等[43]TMS-fMRI的临床试验研究中，使用rTMS对38名抑郁患者进行了为期4周的干预，刺激靶点为右侧DLPFC。然后通过对比TMS干预前、中、后的fMRI数据，结果表明TMS引起了涉及全脑（包括50 个脑节点间的43 条连边）大规模的功能连接显著变化，且其中基于强的功能连接（包括前额区与运动、顶叶与岛叶皮层之间以及丘脑双边区域之间的连接）变化可以很好地预测抑郁评分的改善。

TMS-fMRI 对大尺度脑网络的影响，除了用于抑郁方面的研究外，也用于药物成瘾[49-50]和OCD[51]等疾病的TMS 脑网络调控机制研究中，并取得了一系列成果。Jin等[50]使用高频rTMS（10 Hz）对海洛因成瘾患者左侧DLPFC 区进行一个星期的干预后，结果表明海洛因成瘾患者对海洛因的依赖减小，同时患者左侧DLPFC（左侧ECN 的一个关键节点）和左侧海马旁回（DMN 中的一个区域）之间的耦合明显增加，因而说明rTMS 可以用于对海洛因成瘾者的调控治疗，且与调控了ECN-DMN 的网络连接相关。Mantovani 等[51]在TMS-fMRI 研究中发现低频rTMS（1 Hz）作用于SMA改善了OCD症状，同时使得皮质—皮质下异常兴奋连接和皮质—纹状体—丘脑—皮质回路的功能连接恢复正常，且发现rTMS 引起的OCD 患者功能连接模式改变与使用药物治疗引起的功能连接模式改变一致。

因此，TMS-fMRI 不仅可以用于研究TMS 引起的特定功能网络的直接影响，还可以用于研究不同脑功能网络甚至全脑功能网络之间的相互影响。结合fMRI可以很好地观测TMS影响行为背后的复杂脑功能网络机制，但这些网络变化之间的因果关系以及TMS 具体如何影响这些脑区之间的连接还有待进一步阐明。另外，TMS靶向DLPFC时对脑功能网络的影响具有很大的个体差异性，因而为了提高rTMS 的临床疗效，未来还需要为患者提供个性化的TMS治疗方案。

2.3 探究脑功能网络连接状态对TMS临床效果的影响

TMS 的效果与大脑网络状态的基线水平有关，通过fMRI-TMS 在健康人群和抑郁症患者人群的试验中都得到证实[8,26,52]。Hawco等[8]对健康人群进行即时fMRI-TMS 的研究表明，在群体水平上，TMS 引起的皮层改变模式与被试初始静息状态连接的空间模式相关。但个体之间又存在明显差异，造成这种个体间差异的原因可能是由于个体刺激靶点与SN 的功能连接差异引起的。

在rTMS 治疗MDD 的研究中，大量研究[21,24-26,53]表明刺激部位DLPFC 与sgACC 的功能连接在基线水平呈更强反相耦合关系时往往预示着rTMS 有更好的治疗效果。比如，Philip 等[42]在创伤性应激障碍并发MDD 的研究中表明，rTMS 治疗前sgACC-DMN 的负性连接更强、而杏仁体-VMPFC 之间的正向连接更强时预示着rTMS 具有更好的治疗效果。Liston 等[37]报道了当抑郁患者左侧DLPFC 与SGC 具有更强功能连接时，TMS对其干预的效果也就更好。另外，Fox等[26]结合fMRI在TMS干预MDD 患者前额叶的研究中也发现，患者症状的减轻与前额叶和SGC的功能网络连接基线水平有关。

另外，在Avissar 等[54]的研究中还表明，仅当左侧DLPFC与纹状体在基线水平具有功能连接时，rTMS 干预抑郁患者才有效，而且左侧DLPFC 与纹状体之间的功能连接越强时抑郁症状的缓解效果就越好。Iwabuchi 等[55]在使用rTMS 治疗难治性抑郁的研究中还发现，DLPFC与岛叶之间的有效性连接以及SN网络连接可以有效预测rTMS对难治性抑郁的治疗效果。

fMRI-TMS 在TMS 的个性化定位和探究TMS 对脑功能网络影响的研究中取得了一定进展，但也存在一定的局限性：一是fMRI-TMS 实时结合依然存在挑战，由于大多数MRI 多通道射频线圈内部的空间不足，因而只能使用单通道射频线圈对全脑成像；
另外TMS 在射频线圈内工作时，还容易使MRI 图像产生伪影和空间畸变等。二是基于任务BOLD-fMRI 的脑激活和rs-fMRI 的脑网络功能连接的个性化定位方法下的TMS 临床效果是否显著优于传统基于标准靶区（特别是基于结构MRI的定位法）的定位方法，还缺乏大规模的临床对照试验。三是目前fMRI-TMS的研究仅简单阐述了TMS对不同脑区活动及脑网络连接的影响，并没有阐明这些脑区或脑网络之间有无特定关联和是否具有因果性。四是虽然研究表明TMS 效果与大脑状态有关，但目前临床基本未根据患者的临床情况或基于异常大脑皮质网络活动来选择个性化TMS刺激参数。

因此，未来还需要进一步提高rTMS与MRI的兼容性，建立基于具体临床情况或者个体大脑皮质活动的个性化刺激参数库，揭示TMS 对大脑网络之间影响的因果关系以及背后的机制。另外，随着计算机实时处理数据能力的提升和机器学习技术的快速发展，未来有望通过实时fMRI 信号反馈实现快速闭环的TMS 刺激参数调整，从而实现基于实时反馈患者情况的个性化TMS治疗。

fMRI-TMS可以实现任务态下特定脑区激活和基于脑功能连接的精确和个性化定位。基于rs-fMRI 脑网络连接的个性化定位方法，在机器人神经导航系统引导下的定位精度可高达亚毫米级别，基于该定位方法的TMS 干预效果显著。通过fMRI-TMS 观测到TMS 改善疾病症状的背后的机制是极其复杂的，可能与TMS 调控了不同脑网络内部及之间的功能连接有关。另外，还可以通过分析TMS 刺激前静息态的脑功能连接为TMS治疗方案的选定提供参考依据。

作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。

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