紧张型头痛的多模态MRI研究进展
时间：2022-12-04 12:25:04 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
王吉丽，张淑娴，孙西河1，*
作者单位：1.潍坊医学院医学影像学院，潍坊 261653；
2.潍坊医学院附属医院影像中心，潍坊 261653；
3.寿光市人民医院影像科，潍坊 262700
紧张型头痛（tension-type headache, TTH）是一种反复发作的双侧无搏动性轻、中度头痛，不因常规体力活动而加重，被认为是最普遍的神经系统疾病[1-3]。在2016 年《全球疾病、伤害和风险因素负担研究》中，TTH 的患病率排名第三，仅次于龋齿和结核感染[4]，且在各个年龄组中均可发病[5]。TTH不仅降低了患者的生活质量，也给社会带来巨大经济负担，研究显示TTH 给社会造成的间接经济损失高达2332 亿元人民币/年[6]。尽管该病影响广泛，但科学家对TTH 的关注不足以及资源分配较少[7-8]，相关研究自21 世纪初以来进展甚微，其发病机制至今仍不明确。功能MRI 的飞速发展给我们认识TTH的疾病机制打开了新的视角，使得重新探讨和定位TTH的疾病机制成为可能，近年来学者应用多模态MRI技术对TTH进行了一定的研究，主要涉及结构、功能两大方面，本文拟从以上两方面对TTH的MRI研究进展进行综述。
1.1 灰质的变化
大脑灰质形态学分析方法有基于体素的形态学分析（voxel based morphometry, VBM）和基于表面的形态学分析（surface based morphometry, SBM）等。Schmidt-Wilcke等[9]用VBM研究发现，与健康对照（healthy control, HC）组相比，慢性TTH 患者的右侧小脑、脑桥基底部和被盖部、双侧前后岛叶、双侧眶额皮质、双侧海马旁回、右侧后颞叶、前扣带回皮质（anterior cingulate cortex, ACC）边缘、右侧后扣带回、中扣带回、导水管周围灰质（pereaqueductal gray, PAG）等多个涉及疼痛处理的脑区的灰质体积明显减少，且这种改变随头痛持续时间的增加更加明显，其机制可能是颅周肌筋膜组织的长时间伤害性输入导致中枢敏化的结果。为了解发作性TTH患者的灰质密度在疼痛发作期、发作间期是否存在动态变化，Chen 等[10]对未经治疗的发作性TTH 进行了纵向研究，发现在发作期双侧ACC 和前岛叶的灰质密度增加，双侧初级体感皮层灰质密度降低，而在发作间期上述变化却消失，笔者认为这种结构重组和动态变化可能与感觉输入、痛觉传递及可逆神经元的快速调节有关；
该研究还发现左侧ACC 的灰质密度与焦虑抑郁症状呈负相关、左侧ACC 和左侧前岛叶的灰质密度与头痛天数呈负相关，这表明大脑对疼痛刺激的适应通过平衡疼痛调节回路来实现，但是头痛天数增多及焦虑抑郁症状加重可能会打破这种平衡。而Chen等[11]的研究结果与上述研究不同，他们发现TTH 患者的尾状核、枕叶外侧皮质、颞极、缘上回和ACC 的灰质体积增加，分析其原因可能与纳入研究对象标准、抑郁效应及采用不同的统计学阈值等因素有关。王亚琦等[12]发现TTH 患者的左眶部额下回、右眶部额中回、左侧枕中回、左侧小脑下部、右侧海马及右侧楔前叶等脑区的灰质体积减小，此项研究中出现的楔前叶虽不属于疼痛网络，但也有研究表明其与疼痛敏感性相关[13]，而针对小脑在TTH中的灰质改变还需要进一步的研究。笔者认为TTH 灰质密度或体积的增加可能是机体的防御性反应，而其减少则是该病进展为慢性的失代偿所致。Husøy 等[14]对50～66 岁TTH 患者的皮层下核团—伏隔核、杏仁核、尾状核、壳核、苍白球、海马和丘脑的形状和体积进行研究，未发现明显异常；
他们假设这组人群的ACC、前额叶皮质和岛叶的体积、厚度或表面积减少，通过VBM 和SBM 的方法进行探索性分析，但未证明先验假设[15]，分析原因可能在于被试者填写头痛问卷的时间与被扫描的时间间隔太长（1～12年不等），因为之前有报道说形态学变化在一年内既可以出现也可以消失[16]。
以上研究表明，TTH患者涉及疼痛处理脑区的灰质体积或密度已发生改变，但研究结果存在异质性，可能与VBM 本身的局限性、研究设计方法及纳入标准的不同有关。值得注意的是，与慢性偏头痛和药物过量性头痛的PAG 灰质增加[17]不同，慢性TTH 的PAG 灰质是减少的，这是否是慢性TTH 的特有标记还亟待进一步证实。大脑结构的动态变化取决于疾病的状态，这种结构可塑性是否是发作性TTH 的特征还有待进一步研究。另外，TTH 对皮层厚度及表面积的影响也需要深入探讨。
1.2 白质高信号
1995年De Benedittis等[18]发现TTH患者的白质在MRI的长重复时间（time of repetition, TR）图像上出现点状高信号，大多位于额叶。白质高信号（white matter hyperintensity,WMH）可能是由间质水肿或脱髓鞘导致的含水量增加引起。Honningsvåg 等[19]在一项大型流行病学头痛问卷研究中发现TTH 颅内发生囊肿、静脉血管瘤、海绵状血管瘤、≤4 个微出血灶、良性不明病变等轻微异常的几率增加，并与WMH 呈明显正相关；
随后又探讨了该人群中直径≥2 mm 的WMH 与头痛类型的关系[20]，发现TTH 与广泛WMH 呈明显正相关，且40 岁后才患头痛的人要比年轻时患头痛的人对白质的影响更大，即更易出现广泛WMH，这说明TTH 的头痛负担与WMH 之间不存在剂量—反应关系，此发现与偏头痛和WMH存在剂量—反应关系[21]的研究结果不同。这项研究还发现WMH 在深部白质中更明显，这一事实表明该现象与血管因素有关。但在他们调整了心血管危险因素后，结果又支持TTH广泛WMH与心血管因素无关的观点，因此WMH 也可能是由变性、血脑屏障渗漏、炎症及淀粉样血管病等引起。
1.3 白质微观结构的变化
扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）的信号衰减与水运动程度成正比，可间接反映组织微观结构的变化[22]。Santoro 等[23]对18 岁以下患有TTH 和偏头痛的人利用DWI 对大脑皮层、丘脑、尾状核、壳核、苍白球、海马、杏仁核、伏隔核、脑干和大脑白质的局部体积和扩散率进行研究，发现同时患有TTH 和偏头痛的人在海马、脑干及丘脑的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值明显增高，但在单纯的TTH 中却未发现丘脑的异常，这表明丘脑不是TTH 的特殊因素。他们认为患儿边缘回路涉及的几个脑区出现早期ADC 变化可能随着持续头痛而变得更明显，进而表现为进入青春期和成年期的体积异常。这些脑区既涉及疼痛伤害性环路，也涉及边缘系统，而TTH 的异常参与表明海马和丘脑的扩散异常可能反映了痛觉环路的增强，但这并不能区分TTH和偏头痛之间的内在病理生理差异。
扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）描绘白质纤维束的走形、方向、髓鞘化及完整性等信息[24]，其参数有各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）等[25]。Kattem Husøy等[26]对普通人群中年龄50～66 岁的TTH 患者进行了研究，将年龄、性别、医院焦虑和抑郁量表评分、慢性疼痛、饮酒、非处方止痛药作为协变量处理后，与HC 组相比，TTH 组的左侧皮质脊髓束、左侧上纵束的AD 明显增高，既往史有TTH 患者的DTI 各项指标无明显差异，而新发TTH患者的MD、AD和RD均高于HC组；
将上述六个变量和WMH 作为协变量处理后，新发TTH 患者的MD、AD和RD仍高于HC组和既往史有TTH的患者，对于该现象目前还没有合理的病理生理学解释。该研究还通过束带体积比较显示，新发TTH 组胼胝体和下额枕束体积较小，此现象无法用任何协变量解释，但是在自动分割技术分析过程中没有进行多重比较校正，因此该发现还有待进一步研究。孙彤等[27]发现TTH 患者的双侧前后放射冠、左侧上放射冠及胼胝体的FA明显降低，这可能是功能性过度反应导致的神经轴突直径增加的结果。胼胝体是双侧大脑半球之间情感、认知等功能加工处理时信息传递的重要通道，其FA 降低提示白质纤维结构不再完整，这可能是TTH 患者并发抑郁、焦虑等异常情绪的神经解剖学基础。
以上研究表明TTH 患者某些脑区已发生脑白质结构及微结构的改变，但并未发现关于TTH 的特异性变化。TTH 与WMH之间的关系仍需要进一步的研究；
现有研究也多为横断面研究，存在纳入样本的标准不同、样本量小、缺乏多中心联合等相关问题，未来还需要我们采用更先进的MRI 技术及分析方法进行更深的研究。
2.1 血氧水平依赖功能MRI的研究
血氧水平依赖功能MRI（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）对由神经代谢变化引起的脑组织的动态变化进行成像[28]。目前静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）的研究大多集中在传统频段（0.01～0.08 Hz），而大脑是一个复杂的生物系统，可以产生大量振荡波[29]，因此，后来有学者提出将全频段细分为五个亚频段，即slow-2（0.198～0.25 Hz）、slow-3（0.073～0.198 Hz）、slow-4（0.027～0.073 Hz）、slow-5（0.01～0.027 Hz）及slow-6（0～0.01 Hz）[30-31]，不同频段内的神经信号有不同的特性和生理功能，并涉及大脑功能的不同方面[32]。
局部一致性（regional homogeneity, ReHo）表明局部脑区神经元的同步振荡程度[33]。ReHo的神经生物学相关性可能由解剖、发育和神经认知因素决定[34-35]，可用于追踪功能均一性的变化，为脑功能障碍的病理生理学提供见解[36]。Wang等[37]发现TTH患者的双侧尾状核、楔前叶、壳核、左侧额中回和额上回的ReHo 值显著降低，这表明TTH 患者在涉及疼痛信号整合和处理的多个脑区神经元活动的同步性降低。Zhang 等[38]发现TTH在传统频段，右内侧额上回的ReHo值显著增高；
slow-5频段，右内侧额上回和右侧额中回有4 个cluster 的ReHo 值显著增高，且在空间分布上更广泛。此项研究表明TTH 患者自发神经活动异常具有频率特异性。上述两项研究均出现额上回和额中回的ReHo 值异常，额叶在疼痛处理过程中通过调节皮质和皮质下损伤通路参与下行疼痛调节系统[39]，被认为是参与痛觉加工和疼痛调节的关键网络节点[40]，因此额叶局部脑活动出现异常可能会提高TTH 患者的疼痛感知和调节能力。然而两项研究存在异质性，分析其原因可能是纳入样本的标准不同及TTH 患者所处病理阶段不同，未来仍需要加大样本量进行深入研究。
低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation,ALFF）反映大脑在该时间段内的皮层兴奋性和长距离神经元同步的循环调制[41-42]。Li 等[43]发现TTH 患者的额中回和额上回的ALFF值在六个频段均有不同程度的降低；
右侧顶上回在传统、slow-4和slow-5频段ALFF值显著升高；
左侧眶下回在slow-5频段ALFF 值升高。额叶ALFF 值的降低可能是功能失代偿的表现，而其他脑区ALFF 值升高可能是通过增加自发活动强度来补充代偿额叶的功能损失，且这种改变具有频段依赖性。将年龄为协变量回归后，原先三个频段中ALFF 升高的脑区消失，表明年龄对TTH 有影响，其中与认知和情绪有关的角回受影响最大，而疼痛易受感觉和认知的影响，因此年龄的影响可以理解，但这项研究对象年龄跨度很小，所以年龄对TTH 的具体影响还需要更多涉及整个年龄段的深入研究。
ReHo 和ALFF 都是反映局部脑区的功能指标，而功能连接可以评估远隔脑区在时间上的相关性以评价脑区间的协同性，目前还未见相关报道。在未来的研究中，除对ReHo、ALFF、分数低频振幅（fractional ALFF, fALFF）等局域指标进行进一步动态分析外，还可以进行基于种子点的功能连接、有效连接、独立成分分析、度中心度及图论等相关指标对脑区内部及各脑区间的网络连接进行深入探讨。
2.2 ASL的研究
动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）实现了对局部脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的直接测量。Xu 等[44]用ASL 技术探讨了TTH 与耳鸣的关系，发现TTH 与耳鸣的交互影响在右侧颞上回、左侧额中回最显著，当耳鸣患者出现TTH时，CBF会下降，且头痛程度与耳鸣严重程度呈正相关，表明患有TTH 共病耳鸣的人脑血流灌注障碍更大，提示耳鸣和头痛综合征之间存在相互关系，但是TTH 和耳鸣之间的关系未被充分阐明，仍需要更多的研究证实。张诚诚等[45]的研究发现，TTH患者的左侧额中回、右侧岛盖部额下回、右侧中央后回的CBF 值降低；
左侧的岛叶、尾状核、豆状壳核、丘脑以及右侧海马、双侧海马旁回的CBF 值升高；
右侧岛盖部额下回的CBF值与视觉模拟评分呈负相关，而右侧海马、左侧尾状核、左侧豆状壳核的CBF 值与视觉模拟评分呈正相关。这些脑区的异常灌注表明其参与了TTH 的发生、发展过程，并受疼痛程度的影响，但是其与TTH 的因果关系仍不明确。两项研究灌注异常的脑区均有额中回的参与，而额叶在痛觉加工中起重要作用，其血流灌注的改变可能会导致头痛症状加重，但也可能是TTH的适应性改变。未来还需要优化ASL方法，提高灌注敏感性，构建脑网络，为进一步探讨TTH 的病理生理机制提供更深入的影像学依据。
2.3 磁共振波谱的研究
磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）可提供大脑化学成分及代谢物浓度等信息[46-47]，为疾病早期诊断和检测提供有效帮助，现已广泛用于评估神经系统的疾病[48]。Mohamadi 等[49]为了评估神经可塑性对慢性TTH 患者的临床症状（包括触发点数目、头痛频率和强度、轻度抑郁和焦虑）与左侧大脑半球（包括ACC、丘脑、初级躯体感觉皮层）的脑代谢产物如肌酸、肌醇、胆碱、谷氨酸等浓度的相关性进行研究，发现慢性TTH 患者颈部肌肉触发点数目与初级躯体感觉皮层胆碱、肌酸的比值(Cho/Cr)呈负相关，而其他脑代谢物浓度与临床症状无相关性，由此得出触发点的发生或存在与大脑代谢活动变化有关，他们认为这可能是来自触发点的伤害性输入影响了脑代谢、渗透条件和脑中乙酰胆碱的量。其相关机制可能为乙酰胆碱调节突触传递，并通过抑制非快速反应的环境刺激输入来增加大脑皮层的信噪比，因此胆碱向乙酰胆碱的转化可减少从触发点到中枢神经系统的长时间伤害性输入[50]。该研究中因MRS 成本高而只对左侧大脑半球进行了监测，未来研究中对双侧大脑半球和其他大脑中心的评估可提供更多信息。
TTH 发病率高，涉及人群广泛，疼痛体验复杂，难以量化，因此其研究和管理都面临很大的挑战。现有研究均存在样本量小、单中心、多为横向研究、研究方法单一等问题，结果的异质性尚有待进一步考证。在后续研究中，可以从以下几个角度切入：（1）对不同亚型TTH 患者脑结构与功能的变化进行横向及纵向比较；
（2）不同亚型TTH 的患者发作期与发作间期存在的动态变化；
（3）任务态fMRI下TTH患者的脑功能变化；
（4）各种干预措施前后TTH 的变化；
（5）利用多模态MRI 技术及计算机方法构建更加完善的结构与功能脑网络，从网络局部及全局拓扑属性入手探究TTH 患者脑网络的拓扑特征；
（6）应用链接独立成分分析等多模态数据融合分析方法挖掘更多多模态MRI 数据信息，并利用采集到的影像及各类临床行为学等数据进行融合分析。未来仍需要大规模、多中心及多模态MRI的大量研究，更加精确量化TTH 的脑结构及功能变化，为充分认识其病理生理机制及精准诊疗提供有力的影像学证据。
作者利益冲突声明：全体作者均声明无利益冲突。
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