迷走神经电刺激对脑卒中运动功能障碍作用的研究进展
时间：2023-04-16 18:10:04 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
李志凤 戴溪斌 唐晨 李小六
（复旦大学附属闵行医院康复医学科 上海 201199）
脑卒中是导致长期获得性残疾的主要原因[1]。将康复与增强神经可塑性技术相结合的干预措施有望增强脑卒中后的运动功能障碍恢复[2]。迷走神经电刺激（vagus nerve stimulation，VNS）是一种神经调节疗法，分颈植入型和非侵入型2种形式，通过刺激迷走神经，将冲动送入神经中枢，产生相应的神经活动[3]。近年来，VNS在治疗脑卒中后运动功能障碍方面也逐渐显示出积极作用，虽然机制尚不清楚，推测可能与诱导新生血管生成、减少梗死体积[4]、增强神经功能[5]、通过激活胆碱能抗炎通路[6]抑制炎症等急性期的神经保护和增强卒中后大脑皮质的可塑性的有关[7]。现将目前已有的临床试验总结如下。
1.1 临床试验
Dawson等[8]对20名慢性（病程＞6个月）缺血性脑卒中伴上肢功能障碍的患者进行了一项单盲、随机对照研究，患者年龄18～80岁，VNS组（n＝9）通过颈部手术植入刺激电极，刺激左颈动脉鞘周围的迷走神经，对照组（n＝11）不植入电极。两组患者均接受每周3次、每次2 h、共6周的运动康复治疗，VNS组由治疗师在运动康复治疗的特定动作中通过电脑程序触发的VNS。康复治疗6周后，在Fugl-Meyer量表上肢部分（Fugl-Meyer assessment-upper extremity，FMA-UE）评分中VNS组较对照组有显著改善。证明VNS联合运动康复治疗对缺血性脑卒中后上肢运动功能障碍是可行且有效的。但本研究缺乏植入刺激电极对照组和对VNS组的长期影响的评估。
在Dawson等[8]研究的基础上，Kimberley等[9]进行的一项多中心、三盲、随机研究解决了上述研究的局限性。纳入17名慢性缺血性脑卒中伴上肢功能障碍患者，病程4个月至5年、年龄30～80岁。患者在颈迷走神经刺激器植入术后被随机分配至VNS组（n＝8，刺激强度为0.8 mA）或对照组（n＝9，刺激强度为0.0 mA），术后1周开始临床康复治疗，每周3次，共6周。在6周的临床治疗后，所有患者进行90 d的家庭锻炼。前30 d，所有患者接受0 mA VNS；
第30～90天，患者按照既定分组在家庭锻炼的同时接受VNS。6周临床治疗结束第1天，VNS组FMA-UE评分提高了7.6分，对照组则提高了5.3分。临床治疗90 d后，VNS组FMA-UE评分较试验前增加了9.5分，对照组增加了3.8分。与单独康复相比，VNS联合运动康复后上肢运动功能的改善增加了1倍以上。值得注意的是，对照组在交叉接受VNS治疗后也是受益的。在之后的1年[10]，所有患者继续进行家庭锻炼及VNS治疗，上肢功能指标持续改善，1年后有效率（FMA-UE评分增加≥6分）为73%。研究表明，运动康复联合VNS对缺血性脑卒中后上肢功能障碍的康复有效且安全可行，自我管理的VNS结合长期的家庭锻炼有利于回归家庭的患者康复，值得进一步研究。
2021年，Dawson等[11]进行了一项多中心、三盲、随机对照研究中，患者来自19个卒中康复中心，缺血性卒中中度至重度上肢功能障碍、病程9月～10年、年龄22～80岁，所有患者行颈迷走神经刺激器植入手术后随机分配至VNS组（n=53）和假性刺激（对照）组（n=55），术后1周开始临床康复治疗，每周3次，共6周。两治疗组患者在每次治疗开始时都接受了5次强度降低的刺激（从0.8 mA开始，然后每一步减少0.1 mA），然后按分组进行刺激。所有的患者都接受了相同的目标导向和高强度的上肢康复运动训练。在每次重复动作过程中，VNS组接受0.8 mA、对照组接受0 mA刺激。在6周的临床治疗之后，所有患者进行治疗师规定的30 min/d、共90 d的家庭训练。在家庭训练中，患者手动激活迷走神经刺激装置，根据分组进行30 min的VNS，刺激参数与临床治疗时相同。治疗师对患者进行电话随访以确保其依从性和足够的运动强度。临床治疗结束后第1天，VNS组FMA-UE评分提高5.0分，对照组提高2.4分。临床治疗90 d后，与对照组相比，VNS组在临床治疗后90 d FMA-UE评分较试验前显著提高（5.8 vs.2.8），VNS组和对照组各有23（47%）和13（24%）的患者达到了临床意义的缓解（FMA-UE评分增加≥6分）。该研究表明，迷走神经刺激配合康复治疗对改善脑卒中后上肢功能障碍安全有效。
1.2 年龄对植入型VNS疗效的影响
年龄的增长与神经可塑性降低有关[12]，这提出了年龄大可能会降低VNS治疗效果的可能性。然而，Hays等[13]的动物试验证明，年龄并不限制中风后VNS依赖的恢复增强，老年大鼠和年轻大鼠一样受益于治疗。而在上述的临床研究[8-9，11]中，患者年龄宽泛，并未仅限于青年人。
尤其是Kimberley等[9]的研究指出，经过3个月的配对VNS治疗，50%的65岁以上的患者FMA-UE评分显著改善（评分增加≥6分）。因此，年龄本身并不是VNS康复是否益处的决定因素。
1.3 VNS电刺激参数选择
寻找能产生最大恢复的VNS刺激参数是实现脑卒中靶向可塑性治疗的重要一步。上述临床研究均采用了0.8 mA、100 μs脉冲宽度、30 Hz频率和500 ms脉冲序列的相同刺激参数[8-9，11]。刺激参数研究最深入的参数是刺激强度，更高强度的刺激可招募更大比例的迷走神经纤维，并触发更强的神经调节核的激活，这可能有助于卒中恢复[14]。但许多研究VNS对神经可塑性和记忆的影响的研究表明，与低强度和高强度刺激相比，中等强度的刺激产生的效果最大[15]。近期也有动物实验发现刺激强度与运动功能恢复之间的倒U型关系（inverted-U relationship）[16]，该研究发现中等强度VNS（0.8 mA）联合运动康复的大鼠前肢功能恢复明显大于较低刺激强度（0.4 mA）和较高刺激强度（1.6 mA）。与刺激强度的影响类似，VNS刺激频率与大脑皮质可塑性也呈倒u型关系。最近的一项研究表明，中等频率（30 Hz）比较低（7.5 Hz）和较高（120 Hz）的脉冲频率更能增强大脑皮质可塑性[17]。
1.4 安全性
在上述的3个临床试验中，有134例脑卒中患者植入颈部迷走神经刺激装置，少数患者发生了不良事件。早期声音嘶哑3例，因插管所致呼吸短促、吞咽困难1例，植入伤口感染1例，轻微的器械不良反应（恶心和味觉障碍等）5例，但均已得到妥善解决。一般来说，VNS的不良影响一般为轻至中度，大多数问题可以通过重新调整刺激器但不移除设备而轻松消除[18]。
近年来，无创经皮刺激迷走神经的方法已成为一种潜在的替代策略，无需外科手术植入迷走神经刺激设备，nVNS主要有2种方式。第一种为经皮耳廓VNS（transcutaneous auricular VNS，taVNS），以迷走神经耳支为目标，第二种为经皮颈部VNS（transcutaneous cervical VNS，tcVNS），目标是皮肤下面的颈部迷走神经。就现有研究而言，nVNS是安全且耐受性良好的，严重不良事件非常罕见[19]。
2.1 taVNS
taVNS刺激部位主要包括耳屏和耳甲。但最近研究发现，迷走神经在耳屏上是否存在分支尚不清楚[20]。与颈迷走神经相比，迷走神经耳支β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）纤维少5倍[21]，这可能导致其对中枢靶点的激活较弱[22]。虽然避免手术植入具有优势，但在良好对照研究中的优势证据表明，这些设备无法充分和可靠地激活关键的大脑结构。有研究报道在急性缺血性脑卒中大鼠模型中，虽然taVNS显著降低了梗死体积，但其效应量小于植入型颈VNS（28% vs.50%）。与无创VNS相比，植入型颈VNS可以更大程度地减少梗死体积[22]。
Wu等[23]选取21例单侧上肢运动功能受损的亚急性（病程0.5～3个月）缺血脑卒中患者，随机分为taVNS组（n＝10，刺激参数：20 Hz；
脉宽＝0.3 ms，刺激强度为患者耐受，每次30 s，每5 min重复1次，共30 min）或假taVNS组（n＝11，无电刺激），电极被固定在左耳的耳甲上，在真实或假taVNS结束后，由同一名治疗师立即进行常规康复训练，连续治疗15 d。治疗结束后taVNS组的FMA-UE评分较假taVNS组有显著改善。对患者进行12周随访，发现taVNS组的FMA-UE评分的改善明显高于假taVNS组。此研究首次通过前瞻性随机对照试验，验证了taVNS在亚急性缺血脑卒中患者上肢运动功能恢复中的有效性。Redgrave等[24]纳入了13名病程大于3月脑卒中伴有上肢功能障碍的患者，在6周内进行了18次、1 h/次的上肢重复训练，并配合左耳耳甲的taVNS治疗（35 Hz，脉冲宽度0.1 ms，刺激强度为患者耐受）。治疗结束后，患者的FMA-UE评分平均增加了17.1分，证明了taVNS联合上肢重复运动对卒中后上肢运动功能障碍患者康复的可行性。但这项研究没有包括假刺激组，且研究中使用的FMA-UE评分结合了运动、感觉和关节成分（0～126分），而不是许多上肢功能研究中通常使用的66分制（0～66分），因此这些结果不能直接与其他研究进行对比。上述2项试验都有一定的局限性：第一，由于刺激是在最大可容忍强度下进行的，易被察觉，不能排除刺激的安慰剂效应；
第二，一些患者的脑卒中病程不到6个月，自发恢复可能有助于部分改善[25]。未来还需要脑卒中患者的随机、盲法、安慰剂对照研究，以确定taVNS应用于上肢康复的疗效。
但也有研究得出了不同的结论，Capone等[26]进行了一项随机对照试验，将12例病程超过1年且伴有上肢功能障碍的脑卒中患者随机分配至taVNS组（n＝7）和对照组（n＝5）。taVNS组的刺激电极在左侧耳屏内侧及外耳道，假刺激组刺激电极在耳垂，刺激参数为20 Hz；
脉宽为0.3 ms，每次30 s，每5 min重复1次，持续60 min，刺激结束后进行固定任务的上肢机器人治疗。每周5次，共2周。2周后，taVNS组与对照组的FMAUE评分差异无统计学意义。但样本量较小，仍需进一步的研究。
2.2 tcVNS
tcVNS对颈迷走神经上方的颈部区域进行刺激。这种非侵入性刺激的方法已显示出对头痛和偏头痛急性发作的治疗效果[27]。目前为止，与脑卒中相关的tcVNS的基础研究和临床很少，其参数范围及皮质可塑性的能力尚未得到证实。有基础研究发现tcVNS可抑制缺血诱导的免疫激活，减轻大鼠组织损伤和功能缺损程度，且在大脑中动脉栓塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）后4 h内启动，不引起心脏或血流动力学不良反应[28]。目前，一项研究tcVNS对急性缺血性脑卒中患者的安全性和半暗带恢复效果的临床试验正在进行[29]。
上述临床VNS研究参与者大多为缺血性卒中，没有纳入出血性脑卒中患者。有动物研究发现，VNS对出血性脑卒中运动功能障碍也是有益的[30]。因此，未来有必要关注出血型脑卒中在VNS治疗的受益情况。VNS临床研究排除了非常严重的上肢缺损患者，这些患者上肢几乎没有活动（FMA-UE评分＜15），未来可考虑迷走神经刺激与其他干预措施相结合使患者受益。VNS在脑卒中慢性期康复研究较多，急性期的较少，究其原因，可能大多患者、医生都不太愿意接受非急诊手术，因此选择慢性人群作为调查的起点。但大多动物研究均为急性期研究，且VNS在急性期介入患者会更加受益，故可考虑增加在脑卒中急性期的研究。此外，目前尚不清楚nVNS对神经的激活程度是否与颈植入型迷走神经刺激相同，需要进一步的研究来探索nVNS的有效性及相关刺激参数。
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