血府逐瘀汤治疗冠心病可视化分析❋
时间：2023-04-16 16:50:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
吴浩南，李盈盈，刘思鸿，李 想，唐丹丽△
(1.中国中医科学院医学实验中心，北京 100700；
2.中国中医科学院中医药信息研究所，北京 100700)
冠状动脉粥样硬化性心脏病(Coronary heart disease,CHD)是因冠状动脉管腔狭窄或阻塞引起的心脏缺血性疾患，缘于冠状动脉管壁的纤维脂肪性病变，其临床表现隶属中医“心痹痛”“胸痹”“真心痛”等范畴，是全球死亡的首要原因[1-2]。血府逐瘀汤最早见于清代名医王清任所著的《医林改错》，具有行气活血、通络止痛的功效，是治疗冠心病气滞血瘀证的经典方剂[3]。在最新发布的《冠心病稳定型心绞痛中医诊疗指南》中被判定为强推荐级别证据[4]。现代研究发现，血府逐瘀汤可以通过降低血脂、抗炎、改善心肌缺血和保护血管内皮细胞功能等多种机制治疗CHD[5-6]。随着时间的推移，血府逐瘀汤治疗CHD的相关研究范围逐渐扩大，内容设计也逐渐深入，但同时出现了部分研究成果的研究水平较低及文献碎片化等问题，针对上述问题，本文基于文献计量学的方法对血府逐瘀汤治疗CHD的相关研究文献进行系统梳理，更直观、科学地对相关研究热点及演变进行评价和分析，为进一步深入探索血府逐瘀汤治疗CHD的临床研究提供参考依据。
1.1 数据来源与检索策略
血府逐瘀汤治疗CHD的相关研究检索自中国知网期刊数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国学术期刊数据库(CSPD)、以及Web of Science(WOS)核心合集数据库。中文检索式为“(主题=血府逐瘀)AND(主题=冠心病OR冠状动脉粥样硬化性心脏病OR心绞痛OR心肌梗死OR缺血性心肌病)”，英文检索式为topic=xuefu zhuyu*AND (coronary heart disease OR coronary artery disease OR angina pectoris)。检索时间范围为2000年1月1日至2021年12月31日。检索日期为2021年12月31日。
1.2 文献纳排标准
纳入标准：公开发表的血府逐瘀汤治疗CHD研究相关的中、英文文献。
排除标准：Ⅰ文献类型为简讯、资讯、新闻报道、通知、声明、学位论文、会议论文、二次文献(文摘、索引和目录)及三次文献(荟萃分析、系统评价、述评和综述)等；
Ⅱ已撤回的文献。
1.3 数据整理
以“自定义格式”导出纳入文献的“题名/作者/单位/文献来源/关键词/摘要/发表年份”至Excel 2019，对不同数据库来源的文献采用NoteExpress 3.2进行去重操作，统计血府逐瘀汤治疗CHD的年度发文量和主要载文期刊。将去重后的文献以“Refworks格式”导出或转换，保存格式为“*.txt”，再将题录导入CiteSpace 5.8.R3，用软件内置的Data Import/Export功能对非CNKI数据库来源的文献进行格式转化，以备进行数据可视化分析。
1.4 数据分析
使用CiteSpace.5.8.R3软件分析收录的文献，参数设置：时间参数设置跨度为2000-2021年，时间切片(Time Slicing)为1年,节点类型(Node Type)分别选取作者、机构、关键词；
演算时阈值TOP(Top Nper slice)=50，作者和机构不进行裁剪，关键词裁剪方式(Pruning)选定为pathfinder；
采用对数似然率(Log-likelihood Ratio, LLR)算法算法对纳入文献的关键词进行聚类分析并标记聚类标签，构建作者和机构合作网络知识图谱，形成关键词共现图、聚类图、关键词时间线视图和突现词图。此外，提取血府逐瘀汤治疗CHD药理作用机制的文献，利用Cytoscape3.9.0软件绘制血府逐瘀汤-冠心病-靶点网络图谱。
2.1 年度文献发文量分布
依据上述文献纳排标准筛选后，共获得血府逐瘀汤治疗CHD相关研究文献1020篇，中文文献999篇(占97.94%)，英文文献21篇(占2.06%)。2000-2021年发表的血府逐瘀汤治疗CHD的中、英文文献发文量统计结果见图1。近二十余年来，血府逐瘀汤治疗CHD的年度发文量总体呈上升趋势，部分年份有轻微波动。相关中文文献发文量在2000-2002年增长缓慢，2013-2015年呈波动增长趋势，年平均发文量约36篇，2016-2021年则呈快速增长趋势，仅2021年发文量就达到了103篇，为历年之最。反观英文文献发文量整体呈缓慢发展趋势。总体来看，近年血府逐瘀汤治疗CHD的研究成果主要集中在国内，并始终保持着较高的研究热度。
图1 2000-2021年血府逐瘀汤治疗冠心病发文分布情况
2.2 作者合作网络分析
在作者共现知识图谱中(见图2)，共有1704个节点，1752条连线，网络密度为0.0012。目前主要有4个团队开展相关研究，以王阶为代表的团队研究主要内容是血府逐瘀汤拆方对CHD心绞痛患者疗效及血小板活化分子表达的影响[7]；
王永炎团队和史大卓团队主要针对气血并治方对动脉粥样硬化的作用进行研究[8-9]；
王露瑶等人的研究方向为探讨血府逐瘀汤对CHD血瘀模型血管活性物质的作用机制[10]。同时，通过观察作者合作网络图可发现，以王永炎、王阶和史大卓为中心形成了较为成熟的作者合作网络，但其他研究团队间合作较少，这与各团队研究方向差异有关。
注：每个节点代表1位作者，节点之间的连接代表作者之间的合作，节点圆圈的大小代表作者团队的发文数量，连接的宽度代表合作的紧密程度。作者的合作会形成几个自然群落，群落内的作者间合作较为密切。
2.3 机构合作网络分析
选择机构作为网络节点，绘制机构合作网络图谱，反映2000-2021年各研究机构在研究血府逐瘀汤治疗CHD领域发表的论文数量及合作情况(图3)。结果显示，发文量前5名的机构分别为：中国中医科学院西苑医院(12篇)、黑龙江中医药大学(10篇)、湖南中医药大学(10篇)、山东中医药大学(9篇)、中国中医科学院广安门医院(7篇)，中国中医科学院在年度出版论文数量方面处于领先地位；
机构的节点数量N=1061，各机构间的连线E=322，密度(Density=0.0006)，虽然涉及该领域的研究机构很多，但各机构之间的联系不甚紧密，未形成明显的机构间合作集群。
图3 2000-2021年血府逐瘀汤治疗冠心病研究机构合作网络图谱
2.4 载文期刊分析
2000-2021年共有369种期刊刊登了血府逐瘀汤治疗CHD的文献，对发文量前10种期刊的详细信息进行分析，见表1。结果发现，十大期刊中除排名第一的期刊专研心血管系统疾病，其他的均为普通中医学期刊，这些期刊集中在北京地区，但中医药研究领域的核心期刊较少。其中发文量最多的期刊为《中西医结合心血管病电子杂志》，载文量为35篇，占总文献数的3.43%。
表1 血府逐瘀汤治疗冠心病载文量前10名期刊分布情况
2.5 关键词分析
关键词作为论文的核心观点，也是论文主题的高度概括，因此，分析研究领域文献关键词有助于了解该领域的研究热点及核心内容[11]。将血府逐瘀汤治疗CHD的相关文献导入到CiteSpace后，设置关键词为节点，将频次>10的关键词设为高频关键词，绘制关键词共现图谱(图4)、聚类图谱(图5)、关键词时间线图(图6)和关键词突现图(图7)。
2.5.1 关键词共现分析 血府逐瘀汤治疗CHD文献的关键词共现图谱中包含465个节点和657条连线，密度为0.0061(见图4)。较大的标志性节点包括心绞痛、临床疗效、胸痹和治疗，其中直接涉及临床研究有临床疗效、治疗、临床效果、临床观察、临床应用以及安全性，主要涉及疾病类型的为心绞痛、胸痹、心力衰竭、血瘀证和心肌缺血，而涉及联合用药的高频关键词主要为真武汤、曲美他嗪、阿司匹林等；
主要的检测指标为心功能、血脂及心电图(关键词频次及中介中心性见表2)。在血府逐瘀汤治疗CHD相关研究的结构域中，中介中心性较高的关键词为：胸痹(0.5)、心电图(0.43)、失眠(0.38)、治疗组(0.37)、心绞痛(0.32)高脂血症(0.3)、活血化瘀(0.24)等，表明血府逐瘀汤在临床治疗CHD导致的心绞痛、失眠和脂代谢紊乱的研究是该领域内的研究热点。
表2 2000-2021年血府逐瘀汤治疗冠心病关键词频次排名(频次>10)
注：图中节点越大表示其出现的频次越高，节点与其他节点连线越多则表示关键词之间的联系越紧密。
2.5.2 关键词聚类分析 在关键词共现网络图谱的基础上，从文献关键词中抽取的结果对每个聚类进行自动标识，共得到17个聚类，通过CiteSpace设置仅显示前10个具有代表性的聚类结果(见图5)。在“Cluster Explorer”中选择LLR算法，得出关键词共现网络聚类结果Modularity(聚类模块值，Q值)=0.8697；
Mean Silhouette(聚类平均轮廓值，S值)=0.9672，根据以上数值可认为聚类合理且聚类结构显著。聚类结果大致分为3类：Ⅰ#0、#1、#3、#4、#5、#7主要为血府逐瘀汤治疗临床上CHD不同分型方面的研究；
Ⅱ#2、#6、#9为血府逐瘀汤治疗CHD临床疗效评价领域的研究；
Ⅲ#8血府逐瘀汤治疗CHD医案数据挖掘的探索。
图5 血府逐瘀汤治疗冠心病文献关键词聚类分析图谱
2.5.3 关键词时间线图分析 通过选择“timeline”绘制血府逐瘀汤治疗CHD文献关键词时间线图谱，对聚类的时间跨度进行可视化分析(见图6)。图中显示，聚类#0(心绞痛)、聚类#3(活血化瘀)、聚类#4(血瘀证)、聚类#6(治疗)、聚类#9(西药)所代表的领域研究时间跨度相对较长，是该领域持续不衰的研究热点。
图6 血府逐瘀汤治疗冠心病文献时间线图
2.5.4 关键词突现分析 通过CiteSpace软件对关键词进行突现分析，从而确定该领域研究的前沿进展和趋势，结果见图7。突现度排名前5的依次为活血化瘀(6.02)、曲美他嗪(5.93)、临床疗效(4.27)、医案(3.59)及阿司匹林(3.42)，该结果显示血府逐瘀汤治疗CHD的研究热点以中西医结合治疗为主。从研究的持续时间看，2000-2011年的研究热点主要针对血府逐瘀汤单独治疗CHD的临床疗效观察(临床应用、医案、活血化瘀、中医疗法)；
2012-2016年间，研究热点主要集中在血府逐瘀汤对冠心病血瘀证的治疗效用；
2017-2021年间研究人员的关注则集中在血府逐瘀汤联合西药(阿司匹林、曲美他嗪)治疗CHD的临床疗效评价以及血府逐瘀汤对血脂的影响。
图7 血府逐瘀汤治疗冠心病文献关键词突现图
2.6 基于文献计量学的“血府逐瘀汤-冠心病-靶点”网络构建
从1020篇文献中筛选出42篇有关血府逐瘀汤治疗CHD的药理作用机制研究报告。通读全文后提取出血府逐瘀汤治疗CHD及抑制CHD的重要危险因素(如高血压、高脂血症等)的作用靶点，并通过Cytoscape构建血府逐瘀汤-疾病-靶点的网络(见图8)，其中针对血府逐瘀汤治疗CHD和动脉粥样硬化的作用靶点研究最多。
图8 血府逐瘀汤-冠心病-靶点的网络展示
血府逐瘀汤是王清任用于治疗“胸中血府血瘀之证”所创制的方剂，其病证指征与CHD临床症状高度吻合。2000-2021年，血府逐瘀汤治疗CHD的总体研究数量呈波动增长态势，其中2016-2021年相关中文文献增幅明显提升，表明该领域研究热度有持续攀升趋势。而英文文献数量整体基数较小且增幅不显，这可能是因该方剂组成成份多、作用机制复杂、作用机理不明确，研究难度大，在国际发表过程中获得认可和支撑难度较大。国内不同地区的研究机构及团队均对血府逐瘀汤治疗CHD进行了深入研究，其中中国中医科学院西苑医院的出版物最多，王阶、史大卓和王永炎等核心研究团队也均隶属中国中医科学院这一科研机构，这与该院血瘀证与活血化瘀研究课题组长期研究积累密切相关[12]。反观研究机构间的相互联系则不甚紧密，建议各机构研究人员继续加强合作，共同促进血府逐瘀汤治疗CHD的最新研究成果问世。在研究人员发表血府逐瘀汤治疗CHD的研究报告时，表1中排名前10的期刊可能是优先选择，它们都是以中医学和中西医结合医学为主题的中文期刊，但其中核心期刊较少，高质量文章的相对欠缺提示该领域的学术研究影响力尚待提高。
通过对关键词分析发现，这些针对血府逐瘀汤对CHD治疗的研究主要集中在以下4个方面：临床研究类型(临床疗效观察、临床安全性试验)、CHD临床分型(心绞痛、缺血性心脏病)、联合用药(真武汤、阿司匹林、曲美他嗪)以及检测指标(血脂、心电图、心功能)，详见关键词共现图谱(见图4)及关键词频次及中心性排名(见表2)。这一现象表明，基于血府逐瘀汤对CHD的临床疗效，研究人员针对方剂的适用范围进行大量研究，适应中医药创新传承创新发展的趋势和潮流。此外，聚类结果显示，数据挖掘技术已广泛应用于血府逐瘀汤治疗CHD的研究中，这些技术通常包括频数分析、文献分析和知识图谱绘制等[13]，集中于从典型医案中分析著名医家的用药规律，探索名家医案中对CHD的认识和遣方用药的思想，为更好地揭示血府逐瘀汤的临床应用特点提供了参考。时代发展不断催生新的研究方法面世，研究人员可选择适合研究目的的创新方法进行更加深入的研究。
从研究热点来看，2000-2011年研究人员对血府逐瘀汤治疗CHD的研究尚处于较为初级的阶段，以观察临床疗效为主。研究人员将记录在案的采用血府逐瘀汤治疗的门诊和住院CHD患者病历集中整理，对临床症状(心绞痛发作次数和程度)和静息心电图等其他检测指标进行简要统计，从而初步评价血府逐瘀汤对CHD的临床治疗效果[14-15]。从2012-2016年开始，更多的研究试图将新的诊断指标加入到血府逐瘀汤治疗冠心病血瘀证的临床疗效评价体系中，对血府逐瘀汤干预血瘀形成的各个阶段进行了探索，如王露瑶团队在此期间发表的血府逐瘀汤对冠心病血瘀模型家兔心室重构、心功能、血液流变学以及血管活性物质等方面的影响[10,16,17]，提示血府逐瘀汤治疗CHD的研究进入了更为精细化的阶段。2017-2019年间，研究者将研究重点逐渐转移到血府逐瘀汤联合西药(阿司匹林、曲美他嗪)治疗CHD的临床疗效和长期预后评价，而血脂也成为该阶段重要的评价指标，充分体现了中西医结合并重发展的这一趋势。值得注意的是，心力衰竭、曲美他嗪和血脂这3个关键词热度自2019-2021年持续不减，由此可推测血府逐瘀汤联合西药干预脂质代谢和防治心力衰竭的作用机制研究可能是今后该领域的热点。
与文献研究热点结果相符，“血府逐瘀汤-心血管疾病-靶点”网络显示，血府逐瘀汤药理作用靶点多集中于对CHD的影响，如Bcl-2相关X基因(Bcl-2 associated X protein gene, Bax)(5次)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Cysteinyl aspartate specific proteinases 3, Caspase-3)(5次)、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-9(Cysteinyl aspartate specific proteinases 9, Caspase-9)(4次)、B淋巴细胞瘤-2基因(B cell leukemia iymphoma-2,Bcl-2)(4次)等，其作用机制主要涉及调节细胞凋亡、炎症反应、脂质代谢、氧化应激等途径。研究表明，血府逐瘀汤能显著改善冠心病模型大鼠体内Bcl-2水平下降和Bax水平上调，并通过激活磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)/蛋白激酶B(Protein kinase B, Akt)/内皮型一氧化氮合成酶(Endothelial nitric oxide synthase, eNOS)信号通路发挥抑制心肌细胞凋亡的作用[18]，还可以通过抑制核转录因子kappaB(Nuclear factor kappa-B, NF-κB)炎症信号通路，干预白细胞介素-18(Interleukin-18, IL-18)、超敏C反应蛋白(Hypersensitive C-reactive protein, hs-CRP)的表达从而达到保护缺血心肌细胞的作用[19]。此外，血府逐瘀汤可通过下调单核细胞趋化蛋白-1(Monocytechemotacticprotein-1, MCP-1)的表达以改善动脉粥样硬化并在临床试验中得到证实[20-21]，也可作用于血管紧张素Ⅱ(Angiotensin II, AngⅡ)、一氧化氮(Nitric Oxide, NO)等靶点从而干预氧化应激，保护血管内皮功能[22]。但与临床研究相比，药理实验研究文献数量较少，研究方向局限，实验数据缺乏深入分析，提示探索血府逐瘀汤对CHD治疗作用机制的基础实验研究有待进一步加强。随着组学和测序等技术和网络药理学方法的发展，大数据时代给机器学习研究提供了可能，近期研究通过网络药理学的方法筛选出血府逐瘀汤有效活性成分及靶点，系统地研究了血府逐瘀汤对CHD的干预作用及作用机制[23]，未来针对血府逐瘀汤治疗CHD的研究需要在前人研究成果的基础上，结合新兴技术，进一步从分子机制补充并完善其作用机制。
血府逐瘀汤是临床治疗气滞血瘀型CHD的代表方，疗效显著。虽然目前关于血府逐瘀汤治疗CHD的研究较多，也取得了一定的成果，但是仍然存在高质量临床试验匮乏、药理学实验停留层次较浅以及安全性评估缺失等问题。针对上述问题，给出以下几点建议：一、遵循国际中随机对照试验设计标准开展规范的血府逐瘀汤治疗CHD的临床研究，采用国内外公认的诊断标准，并依据标准确定结局指标，获得等级更高的疗效证据；
二、研究血府逐瘀汤药理作用机制时，应加强中医药领域研究机构和药学类研究机构的合作，多学科交叉引入，利用先进科学技术，从多层面揭示血府逐瘀汤的系统防治优势；
三、随着临床应用范围的扩大及基础研究的不断深入，未来可在疗效、安全、质量三个方面对这血府逐瘀汤进行二次研究，使传统方剂焕发新的生机，并发挥其更大的社会效益和经济效益。
