升清降浊方联合小剂量盐酸米多君片治疗帕金森病直立性低血压合并卧位高血压气虚痰瘀证临床研究
时间：2023-04-14 08:50:03 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
王倩，黄小波，张春燕，陈玉静，王宏，刘妍，孙亚男
首都医科大学宣武医院，北京市中西医结合老年疾病研究所，北京 100053
帕金森病（Parkison disease，PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成为主要病理变化。典型临床表现包括震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍等运动症状，以及睡眠障碍、嗅觉减退、自主神经功能障碍、认知障碍和精神障碍等非运动症状[1]。其中，自主神经功能障碍相关直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）是最常见的非运动症状之一，主要临床表现为体位性头晕、黑矇，疲乏，跌倒，晕厥等。据统计，约40%～60%PD患者存在OH[2-3]，其中近半数同时伴有卧位高血压（supine hypertension，SH）[4-5]。SH一般无明显症状，但可增加远期心脑血管事件的发生风险，并可通过促进夜间尿钠排出加重清晨OH[6]。
OH与SH同时存在可导致反复大幅度的血压波动，由于二者具有相反的血流动力学，一方病情改善却可致另一方加重，临床治疗矛盾。中医学注重整体观念，辨证论治，治疗本病具有一定优势。本团队经前期临床观察及统计分析，认为本病基本病机为中气升降失常，痰瘀内阻，清浊相干，治疗需调整阴阳，燮理中气升降，化痰祛瘀，升清降浊[7]。据此拟定院内协定方升清降浊方对PD-OH合并SH患者进行干预，观察其临床疗效及安全性。现报道如下。
1.1 一般资料
选择2020年6月－2022年3月首都医科大学宣武医院神经内科、中医科门诊及神经内科住院的PD-OH合并SH患者110例，采用随机数字表法分为观察组、对照组各55例。观察组脱落3例，对照组脱落1例。观察组男性30例，女性22例；
年龄46～80岁，平均（64.27±10.61）岁；
病程3～10.5年，平均（5.05±3.61）年。对照组男性33例，女性21例；
年龄45～80岁，平均（65.97±10.88）岁；
病程4～9年，平均（5.22±3.49）年。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经首都医科大学宣武医院伦理委员会批准（[2021]084）。
1.2 西医诊断标准
PD诊断标准：依据《中国帕金森病的诊断标准（2016版）》[8]临床确诊的PD或临床很可能的PD。
OH诊断及分级标准：依据美国自主神经科学学会和美国神经病学会诊断标准[9]。从卧位转为立位或头高位倾斜至少60°时，3 min内收缩压下降≥20 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压下降≥10 mm Hg，伴或不伴有各种低灌注症状的临床综合征。依据美国自主神经科学学会和国家PD基金会分级标准进行分级[10]。1级：症状偶发/站立时间无限制和轻度OH（直立位收缩压下降20～30 mm Hg）；
2级：站立时间≥5 min（但非无限制）和直立位收缩压下降>30 mm Hg或中度影响日常生活能力；
3级：站立时间<5 min和直立位收缩压下降>30 mm Hg或严重影响日常生活能力；
4级：站立时间<1 min和直立位收缩压下降>30 mm Hg或无行为能力。
SH诊断标准及分级标准：参照美国自主神经学会和欧洲自主神经学会联合会诊断标准[11]，仰卧位时收缩压≥140 mm Hg或舒张压≥90 mm Hg。参照文献[11]进行分级。轻度：收缩压140～159 mm Hg或舒张压90～99 mm Hg；
中度：收缩压160～179 mm Hg或舒张压100～109 mm Hg；
重度：收缩压≥180 mm Hg或舒张压≥110 mm Hg。
1.3 中医辨证标准
参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]、《中医临床诊疗术语·证候部分》[13]及本团队前期研究基础制定气虚痰瘀证辨证标准。主症：头晕，晕厥，头重如裹，乏力；
次症：自汗，气短，多寐，咯痰；
舌脉：舌质黯，舌体胖，苔白腻，脉沉滑。具备主症≥2项且次症≥2项，结合舌脉即可明确辨证。
1.4 纳入标准
①符合上述西医诊断标准及中医辨证标准；
②年龄45～80岁；
③OH分级为1～3级，SH分级为轻度；
④意识清醒，能配合完成临床治疗及相关测评、检查；
⑤患者自愿参与临床观察并签署知情同意书。
1.5 排除标准
①OH和/或SH由非神经源性原因所致，如心血管系统疾病、代谢性疾病、慢性消耗性疾病、血容量不足；
②存在严重呼吸系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、重症感染；
③存在焦虑、抑郁神经症或精神疾病；
④存在严重肢体活动障碍、语言障碍、视觉障碍、听觉障碍，无法配合完成相关检查；
⑤存在药物滥用、吸毒、嗜酒；
⑥不能填写服药及血压测量日记。
1.6 剔除及脱落标准
①不符合纳入标准而误纳入者；
②未按研究方案服药者；
③临床观察过程中自行中断或退出者。
1.7 中止标准
临床观察过程发生严重不良反应或不良事件，不宜继续治疗者。
1.8 治疗方案
观察组予升清降浊方（药物组成：炙黄芪30 g，党参30 g，麸炒白术15 g，升麻6 g，柴胡6 g，陈皮12 g，枳实12 g，法半夏9 g，天麻9 g，三七块12 g，石菖蒲15 g，酒萸肉20 g），每日l剂，100 mL/次，2次/d，口服，首都医科大学宣武医院中药房制备；
盐酸米多君片（国药集团川抗制药有限公司，批号2020R003982），2.5 mg/次，晨起前、午餐后口服；
中西药间隔30 min以上服用。对照组予盐酸米多君片，用法用量同观察组。2组均连续治疗8周。
2组均采用非药物疗法干预SH，包括日间避免仰卧位，睡前60～90 min限制饮水，睡前进食富含碳水化合物小食，睡眠抬高床头约30°等。若在临床观察过程中SH进一步加重，且经评估需药物治疗，予氯沙坦钾片（浙江华海药业股份有限公司，批号2017R000102）50 mg/次，睡前口服。
1.9 观察指标
1.9.1 卧立位血压
取右侧肱动脉测量血压，测量时间为早餐2.5 h后，9－11 am。患者先仰卧位安静休息8 min，右上臂与血压计保持同一水平，袖带下缘距肘横纹2 cm，袖带松紧以可放置两指为准，测量起立前即刻的卧位血压，然后患者起立，测量直立3 min时的立位血压。
1.9.2 中医证候评分
根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]、《中医临床诊疗术语·证候部分》[13]、《中医量化诊断》[14]及项目组前期研究基础制定中医证候评分标准。根据程度的无、轻、中、重，主症分别计0、2、4、6分，次症分别计0、1、2、3分，舌脉分别计0、1、2、3分。各项得分之和为中医证候积分，得分越高表明证候表现越严重。
1.9.3 直立性低血压自评量表评分
直立性低血压自评量表（OHQ）可反映患者OH症状及其对日常生活的影响[15]，包括OH症状评价量表（OHSA）和OH日常活动量表（OHDAS）两部分。其中，OHSA共6项，OHDAS共4项，按症状轻重/影响程度每项计0～10分，总分100分，得分越高表明症状越重、对日常生活影响越大。
1.9.4 安全性评价指标
采用不良反应量表（TESS）[16]监测治疗过程中出现的行为毒性、化验异常、神经系统症状、自主神经症状、心血管系统症状及其他不良反应。
1.10 中医疗效标准
根据《中药新药临床研究指导原则（试行）》[12]、《中医病证诊断疗效标准》[17]制定中医疗效标准。显效：临床症状、体征明显改善，中医证候积分减少率≥70%；
有效：临床症状、体征均有好转，70%>中医证候积分减少率≥30%；
无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，中医证候积分减少率<30%。总有效率（%）=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%。
1.11 统计学方法
采用SPSS23.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布以±s表示，组内治疗前后比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料采用频数（构成比）进行描述，组间比较采用卡方检验。所有统计检验均为双侧检验，P<0.05表示差异有统计学意义。
2.1 2组中医疗效比较
观察组总有效率为76.92%（40/52），对照组为46.30%（25/54），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
表1 2组PD-OH合并SH患者中医疗效比较［例（%）］
2.2 2组治疗前后卧立位血压比较
与本组治疗前比较，2组治疗后立位收缩压、舒张压均明显升高（P<0.05），观察组治疗后卧位收缩压、舒张压均无显著波动（P>0.05），对照组治疗后卧位收缩压、舒张压均明显升高（P<0.05）；
2组治疗后比较，观察组立位收缩压、舒张压优于对照组（P<0.05）。2组临床试验期间均未加用氯沙坦钾片。见表2。
表2 2组PD-OH合并SH患者治疗前后卧立位血压比较（±s，mm Hg）
表2 2组PD-OH合并SH患者治疗前后卧立位血压比较（±s，mm Hg）
注：与本组治疗前比较，#P<0.05；
与对照组治疗后比较，*P<0.05
血压收缩压舒张压组别观察组对照组观察组对照组例数52 54 52 54治疗前卧位146.26±10.81 143.16±10.67 90.42± 9.53 90.27± 9.38立位85.51±9.13 88.72±9.09 59.97±9.13 61.33±9.05治疗后卧位149.53±10.22 153.72±11.86#93.92± 9.09 97.76± 9.25#立位118.61±10.54#*112.85±10.32#82.87± 9.45#*77.31± 9.33#
2.3 2组治疗前后中医证候积分比较
与本组治疗前比较，2组治疗后中医证候积分均下降（P<0.05）；
2组治疗后比较，观察组中医证候积分低于对照组（P<0.05）。观察组治疗前后中医证候积分差值优于对照组（P<0.05）。见表3。
表3 2组PD-OH合并SH患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）
表3 2组PD-OH合并SH患者治疗前后中医证候积分比较（±s，分）
注：与本组治疗前比较，#P<0.05；
与对照组治疗后比较，*P<0.05；
与对照组差值比较，△P<0.05
组别观察组对照组例数52 54治疗前31.37±6.27 30.54±6.03治疗后18.26±6.08#*22.35±6.16#差值12.51±3.23△7.33±2.21
2.4 2组治疗前后直立性低血压自评量表评分比较
与本组治疗前比较，2组治疗后OHQ评分明显下降（P<0.05）；
2组治疗后比较，观察组OHQ评分明显低于对照组（P<0.05）。观察组治疗前后OHQ评分差值优于对照组（P<0.05）。见表4。
表4 2组PD-OH合并SH患者治疗前后OHQ评分比较（±s，分）
表4 2组PD-OH合并SH患者治疗前后OHQ评分比较（±s，分）
注：与本组治疗前比较，#P<0.05；
与对照组治疗后比较，*P<0.05；
与对照组差值比较，△P<0.05
组别观察组对照组例数52 54治疗前46.79±10.37 44.56±10.45治疗后33.52±9.66#*37.35±9.91#差值12.58±2.39△6.32±2.57
2.5 2组安全性评价指标比较
2组不良反应以口干、出汗为主，可自行缓解，均未干预。2组TESS各项评分比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表5。
表5 TESS各项评分2组比较（±s，分）
表5 TESS各项评分2组比较（±s，分）
项目行为毒性化验异常神经系统症状自主神经症状心血管系统症状其他不良反应观察组（52例）0.14±0.06 0.00±0.00 0.00±0.00 0.16±0.09 0.00±0.00 0.08±0.03对照组（54例）0.12±0.05 0.00±0.00 0.00±0.00 0.18±1.11 0.00±0.00 0.09±0.05
目前PD-OH以非药物疗法为主，如穿戴弹力袜或腹带、缓慢改变体位等，若仍无法改善症状，或存在晕厥、跌倒风险，则需考虑药物治疗[10]，以盐酸米多君临床应用较为广泛。临床研究显示，盐酸米多君可有效增加收缩压和舒张压，改善直立性症状，但也可导致SH，且与剂量呈正相关[18-19]。PD-OH伴发SH者首选非药物疗法如抬高床头、睡前进食富含碳水化合物类小食等[11]。若仍难以控制，可在睡前服用抗高血压药物，氯沙坦钾临床证据更为充分，可在降低SH同时减少夜间尿钠排泄，适用于OH合并SH患者[20]。
尽管OH合并SH患者并不少见，但相关临床研究较少，且各研究从诊断标准到结果评价方法各异，难以提炼出有指导意义的循证依据。由于OH合并SH患者治疗较为矛盾，如积极治疗仰卧位高血压，可能使直立性症状恶化，而对OH的治疗也有可能加重SH。因此，需要在SH相关的靶器官损害等长期风险和OH相关的跌倒等短期风险之间做出权衡。治疗SH究竟需在何时、以何种力度启动，临床尚未达成一致。但一个较为明确的原则是，优先治疗OH，在不使OH恶化的前提下酌情治疗SH。治疗目的在于减轻症状负担（尤其是跌倒）、延长站立时间、改善患者体能和增强日常活动能力，而非单纯提高OH[10-11]。
PD-OH合并SH属中医学“颤证”“眩晕”等范畴。课题组前期证素研究显示，PH-OH合并SH患者以气虚、痰浊、血瘀、髓减、肝风多见，其中气虚、痰浊、血瘀评分最高。脾为后天之本、气血生化之源、气机升降之枢，主运化、主升清。脾虚气血生化不足，脾不升清，升降失序，清阳之气则不能上达于脑；
水液代谢失常，痰浊内生，气虚推动无力，阻塞脑络、脉道可致血瘀。PD-OH合并SH的主要病机为中气升降失常，痰瘀内阻，清浊相干。升清降浊方中炙黄芪、党参、麸炒白术、升麻、柴胡补中益气升清，法半夏、陈皮、枳实、石菖蒲、三七块化痰祛瘀降浊，酒萸肉补肾填精，天麻祛风通络。诸药合用，共奏补中健脾、化痰祛瘀、升清降浊之功。
本研究结果表明，观察组总有效率优于对照组，中医证候积分、OHQ评分改善情况均优于对照组，提示升清降浊方联合小剂量盐酸米多君片可有效改善PH-OH合并SH气虚痰瘀证患者证候，提高其日常生活能力。2组治疗后立位收缩压、舒张压均较治疗前升高，观察组更优；
观察组治疗后卧位收缩压、舒张压均无明显波动，对照组有明显升高。可见，观察组可在基本不影响SH的基础上有效改善OH，从而缩小血压波动范围，减少心脑血管不良事件及SH相关靶器官损害的发生风险。
研究显示，PD患者迷走神经背核、交感神经节后纤维等部位均可见α-突触核蛋白（α-syn）异常沉积，推测可能是引发自主神经功能障碍的原因，并可进而导致交感神经释放去甲肾上腺素不足，无法在体位改变时通过收缩血管、增加心率维持正常血压[21-24]。α-syn主要通过泛素-蛋白酶体系统和自噬-溶酶体途径降解。药理学研究显示，升清降浊方多味中药具有自噬调节作用。黄芪有效成分黄芪多糖可促进自噬小体形成及LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ转化，提高细胞自噬水平[25]。半夏、陈皮可抑制血管内皮细胞Beclin-1、LC-3表达，提高内皮细胞存活率[26]。陈皮有效成分对羟福林具有拟交感神经作用[27]。山茱萸有效成分马钱苷可降低自噬相关蛋白LC3B、线粒体动力相关蛋白1、溶酶体相关膜蛋白2表达，调节MPTP诱导的PC12细胞内自噬体水平[28-29]。升清降浊方具体作用机制尚不明确，是否可能通过调节自噬、促进异常聚集α-syn降解，改善自主神经功能及去甲肾上腺素释放不足发挥疗效，尚待进一步深入探索。
综上所述，升清降浊方联合小剂量盐酸米多君片治疗PH-OH合并SH效果较好，可有效改善患者临床症状，升高直立位收缩压、舒张压，缩小体位变化所致血压波动，同时可减少盐酸米多君片引发的SH加重及相继心脑血管事件、靶器官损害的发生风险，有助于患者近期及远期获益。但本研究样本量较小，临床观察时间较短，需进一步开展多中心临床试验以扩大样本量、延长观察及随访时限，并增加生物学评价指标以全面进行疗效评价。
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