孕早期妊娠期糖尿病预测模型的构建与评价
时间：2023-03-10 21:15:02 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
魏敬艳 郭丽魁 史少文 赵秀艳 刘晓会 许红蕊
妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)是妊娠期常见的合并症之一,其患病率呈上升趋势,已成为严重的全球性健康和公共卫生问题[1]。GDM患者血糖控制不良妊娠期高血压疾病发生率，胎膜早破率，产后出血率，早产，巨大儿发生率，新生儿窒息率升高[2]。我国随着三孩政策的开放，高危妊娠孕妇也会逐年增加。目前虽有GDM预测模型的报道[3]，但GDM高危因素众多，且争议较多，仍需更多研究探寻最佳模型，形成共识并应用于临床。因此，如何早期识别高危人群并构建GDM发生预测模型，为今后GDM早期筛查提供理论依据，通过风险评估对患者早期进行干预，减少母婴不良妊娠结局的发生极为重要。
1.1 一般资料 选择2019年1～12月于秦皇岛市第一医院建档并分娩的90例确诊为GDM的孕妇，平均年龄(29.54±3.45)岁；
并选择同期正常孕妇90例为对照组，平均年龄(29.21±3.60)岁。2组孕妇年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。本研究通过医院伦理委员会审批。
1.2 纳入与排除标准 (1)纳入标准：① GDM诊断标准参考《妇产科学》(第9版)[4]；
②单胎；
③甲状腺及肝肾功能正常。(2)排除标准：①伴有其他妊娠期合并症；
②多囊卵巢综合征；
③采用人工辅助生殖技术受孕；
④无糖尿病家族史及既往史。
1.3 方法 采用病例对照研究设计方案。(1)研究变量。包括孕前体质量指数(body mass index，BMI)、妊娠早期体成分(体脂肪，去脂重，体脂百分比，体细胞内液，细胞外液，总体水)，空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，糖化血红蛋白，三酰甘油，胆固醇，低密度脂蛋白，高密度脂蛋白，有无霉菌性阴道炎。人体成分测定采用四海华辰人体体成分分析仪进行综合分析。(2)数据分析处理。对名义变量赋值后录入SPSS(1=有，0=无)。对区间变量直接按数值进行录入SPSS。(3)建立模型。(4)评价模型。
2.1 单因素分析 2组孕前BMI、体脂肪、去脂重、体脂百分比、体细胞内液、细胞外液、总体水、空腹血糖、糖化血红蛋白、霉菌性阴道炎差异有统计学意义(P<0.05)，是GDM的可疑影响因素。见表1。
表1 影响妊娠期糖尿病的单因素分析 n=90
2.2 多因素Logistic 回归分析 对单因素分析中P<0.05的自变量进行多因素Logistic 回归分析，采用向后：LR法筛选高危因素，将有统计学意义的自变量空腹血糖、糖化血红蛋白、霉菌性阴道炎、体脂百分比作为独立危险因素以输入法进行多因素Logistic 回归分析。空腹血糖、糖化血红蛋白、霉菌性阴道炎、体脂百分比对GDM的影响：(1)空腹血糖每高1 U，出现GDM的可能性增加6.927倍。(2)糖化血红蛋白每高1 U，出现GDM的可能性增加102.333倍。(3)有霉菌性阴道炎出现GDM是无霉菌性阴道炎的10.352倍。(4)体脂百分比每高1 U，出现GDM的可能性增加1.172倍。见表2、3。
表2 相关指标多因素分析
表3 独立危险因素的多因素分析
2.3 建立预测模型 (1)预测模型的建立：联合预测因子L= 1.395×空腹血糖+4.628×糖化血红蛋白+2.337×霉菌性阴道炎+0.159×体脂百分比。以上公式运算可以直接代入空腹血糖、糖化血红蛋白、体脂百分比(去除百分号)。有霉菌性阴道炎=1，无霉菌性阴道炎=0]，L﹥38.11即可预测发生GDM，模型的灵敏度82.2%，特异度84.4%，漏诊率17.8%，误诊率15.6%。模型建立后可用于临床计算GDM是否发生，并且可以制作成为手机小程序，方便计算[5]。(2)举例：孕12周产科门诊建档孕妇1例，空腹血糖5.1 mmol/L，糖化血红蛋白5.6%，有霉菌性阴道炎，体脂百分比30%；
此患者是否存在发生妊娠期糖尿病的风险的计算：L=1.395×5.1+4.628×5.6+2.337×1+0.159×30=40.19，L>38.11，预测该患者会发GDM，临床上应重视防治GDM，采取产检本粘贴预警标签，对患者进行宣教，告知患者合理饮食和运动，定期监测血糖，防治妊娠期糖尿病，减少母婴不良结局的发生。
2.4 预测模型的评价 联合预测因子、空腹血糖、糖化血红蛋白、霉菌性阴道炎、体脂百分比ROC曲线的绘制，曲线下面积分别为0.906，0.759，0.786，0.633，0.752，联合预测因子的曲线下面积最大，最靠近左上角，提示模型具有较好的区分度。联合预测因子、空腹血糖、糖化血红蛋白、霉菌性阴道炎、体脂百分比ROC曲线图运算。预测模型经Hosmer-Lemeshow 拟合优度检验，χ2=3.033，P=0.932﹥0.05，模型Brier值=0.12，提示模型具有较好的校准度。见表4，图1。
表4 ROC曲线图的运算结果
图1 联合预测因子ROC曲线
3.1 概述 妊娠期糖尿病是指在妊娠期首次发现或发生糖耐量异常。我国GDM发病率为17.5%～18.9%[6,7]。GDM患病率将会逐年增加。GDM的发病机制较复杂涉及营养因素、遗传、炎性因子、脂肪细胞因子、胰岛素抵抗等[8,9]。目前GDM筛查方法众多，尚未达成一致。如：(1)基于高危因素的筛选试验。(2)“一步法”，2 h 75 g葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test,OGTT)。(3)“两步法”，妊娠24～28周先采用非禁食状态下1 h 50 g 葡萄糖负荷试验，若1 h血糖异常，再采用2 h 75 g OGTT试验等[10]。2010年国际糖尿病和妊娠研究协会确定妊娠24～28周采取1次75 g OGTT筛查糖尿病，并在达到或超过任何单一阈值时确定GDM的诊断：空腹血糖≥5.1 mmol/L，1 h血糖≥10.0 mmol/L，2 h血糖≥8.5 mmol/L[11]，该筛查方法沿用至今，并且各指南均推荐此方法作为GDM的首要筛查措施[1]。目前GDM的干预大多于妊娠中期开始。但是孕早期一些具有GDM高危因素的孕妇在生化指标，体成分构成比等其他方面与正常孕妇存在差异，应早期识别，早期干预。
3.2 糖尿病家族史 妊娠期糖尿病和妊娠期糖耐量受损，已有研究证明这些病症与糖尿病家族史有关[12]。往往在门诊产检建档时可通过询问家族史了解，能够得到产检医师的重视。故此项研究旨在探讨无糖尿病家族史孕妇妊娠早期GDM危险因素并建立模型。
3.3 孕早期体成分构成比 此项研究显示在单因素分析中GDM组与对照组相比较二者在体脂肪量、去脂重、细胞外液、细胞内液、总体水、体脂百分比方面均存在差异。经过多因素回归分析得出体脂百分比为GDM的独立危险因素，体脂百分比ROC曲线下面积(AUC)为0.752，最佳体脂百分比截断点为27.11%，灵敏度为77%，特异度为68%。王燕侠等[13]研究报道，早孕期体脂百分比≥30%是GDM发病的危险因素,早孕期过度的脂肪组织可能在GDM的发生发展中起重要作用。欧红慧[14]研究报道，孕期不同阶段脂肪量随着孕周逐渐增加，其中GDM孕妇增加较早、较快，GDM的孕妇在早孕期甚至孕前体脂率已处于一个较高水平。这两项研究与此研究具有一致性。有研究表明孕妇体脂百分比诊断肥胖优于BMI[15]。肥胖是孕期胰岛素抵抗及GDM最强预测因子，超重、肥胖育龄女性在孕前就可能已经存在不同程度的胰岛素抵抗和(或)慢性炎症状态。孕前或孕早期体成分增加尤其是体脂含量增加是诱发胰岛素抵抗及妊娠期糖尿病的危险因素[16]。因此体成分分析作为一个简单、便捷、无创的检查方法，可在孕早期评估孕妇GDM发生风险，其中体脂百分比评估效力最高。
3.4 空腹血糖 此次研究发现孕早期空腹血糖是GDM的独立危险因素，对GDM有独立预测价值，空腹血糖AUC为0.759，最佳空腹血糖截断点为4.71 mmol/L，灵敏度为80%，特异度为66%，有研究表明孕早期空腹血糖与妊娠期糖尿病呈正相关[17]。空腹血糖分别与体重指数≥25 kg/m2，糖尿病家族史联合的AUC分别为0.85和0.84，妊娠早期空腹血糖是妊娠期糖尿病较好的预测指标，如果将其与其他危险指标相结合可以提高妊娠期糖尿病的诊断价值[18]。苗至荣等[19]研究报道在孕早期空腹血糖对于孕前正常体重，超重和肥胖孕妇均有独立预测价值。但与其他指标相结合预测价值更高。空腹血糖升高可能在孕早期存在胰岛素抵抗或胰岛素分泌不足，孕中晚期妊娠期糖尿病发生比例升高。喻茜等[20]研究发现随着孕早期空腹血糖的升高，GDM的发生率呈上升的趋势，并存在明显的剂量反应关系。早孕期FPG对有GDM危险因素人群GDM的预测价值更大,且早孕期FPG对有无GDM危险因素孕妇的GDM预测最佳切点不同[21]。虽然FPG对GDM在妊娠早期对GDM有一定的预测价值，但单独预测GDM时尚无统一界值。所以孕早期FPG单独预测GDM界值仍值得探讨。空腹血糖是一项简便、快捷的检测指标，结合多指标联合检测可在孕早期提高妊娠期糖尿病的预测准确性。
3.5 糖化血红蛋白 能够稳定反映患者2～3个月内血糖水平，糖化血红蛋白不会受患者短期内血糖水平的影响，检测不受时间和空腹的限制，较稳定且检测方便易行。此项研究结果显示糖化血红蛋白(OR:102.333，95% CI 16.277～643.374)为GDM的独立危险因素，糖化血红蛋白AUC为0.759，最佳糖化血红蛋白截断点为5.05%，灵敏度为73%，特异度为70%。糖化血红蛋白可用于GDM的早期预测，但在单独检测时无法兼顾灵敏度和特异度[22]。不管是空腹血糖，糖化血红蛋白还是其他指标单独检测时意义有限。研究显示空腹血糖联合糖化血红蛋白筛查GDM更具有优势，空腹血糖联合糖化血红蛋白筛查阳性率高于空腹血糖、糖化血红蛋白单独检测妊娠期糖尿病阳性率，二者可互相补充、促进[23]。所以建议将多指标联合检测。
3.6 霉菌性阴道炎 有研究发现反复白色念珠菌感染与孕期糖代谢异常有关[24]。当糖代谢异常时，阴道上皮糖原含量升高，使阴道内酸性环境增加，有利于假丝酵母菌的繁殖[25]。但临床上将此指标用于GDM预测模型的报道较少见。此次研究结果单因素分析显示孕早期霉菌性阴道炎妊娠期糖尿病组与正常组之间患病率存在显著差异。在多因素分析结果显示霉菌性阴道炎(OR:10.382，95% CI 2.501～42.851)为GDM的独立危险因素。此前有研究报GDM组妊娠前患有生殖道炎症的孕妇所占的比例高于非妊娠期糖尿病组，生殖道炎症是GDM的独立危险因素。与此研究结果存在一致性。此项研究结果显示患霉菌性阴道炎患者在孕早期即可能存在糖耐量受损可能，故霉菌性阴道炎可以成为妊娠期糖尿病一个较好预测指标。
3.7 模型创新性 本次研究为了探寻无糖尿病家族史的GDM独立危险因素，构建更好更合理的GDM预测模型。笔者研究模型首次纳入体脂百分比，空腹血糖，糖化血红蛋白，霉菌性阴道炎四项指标，能够较好地预测GDM的发生。四项指标联合建立的预测模型AUC高达0.906，灵敏度为76%，特异度为92%，明显高于其他单一指标。本研究中此妊娠期糖尿病预测模型可转化成小程序或网页等形式应用于临床，对高危孕妇早期进行干预，可减少母婴不良妊娠结局的发生。
3.8 模型局限性 此次模型的建立临床资料均来自我院单中心研究，采取回顾性收集资料的方式，有关数据资料病例数有限。还有待进一步扩大多中心临床样本量进行前瞻性研究进行模型的拟合及验证。
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