扩散峰度成像在伴嗅觉障碍帕金森病患者的定量研究
时间：2023-02-11 14:00:07 来源：柠檬阅读网 本文已影响 人 
孙慧勤, 李晨旭, 白胜杰
帕金森病是神经系统常见的退行性疾病,目前能依赖的可行性影像辅助检查较少,普通磁共振不能发现帕金森病脑组织的异常。扩散磁共振成像(diffusion magnetic resonance imaging,dMRI)是基于水分子扩散原理的特殊成像序列,常用的有弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI),弥散张量成像(diffusion tensor imaging,DTI)。有研究发现帕金森病患者脑区DTI参数平均扩散系数(mean diffusivity,MD)、轴向扩散系数(axial diffusivity,AD)、径向扩散系数(radial diffusivity,RD)、各向异性分数(fractional anisotropy,FA)的异常[1～3],但由于DTI建立在高斯分布基础上,不能真实反映脑组织偏离高斯分布的情况。扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)的原理建立在非高斯分布基础上,更符合人体真实组织情况,能反映组织的复杂性和异质性特点[4],故其不仅在白质分析方面更加准确,在灰质检测方面也更加灵敏。不少研究发现DKI技术能发现帕金森患者脑区的微观异常[5,6]。
嗅觉障碍被认为是帕金森病出现较早的非运动症状,该理论被Braak教授的病理研究[7]和大量临床研究证实。目前国内外将扩散峰度成像应用于帕金森病嗅觉障碍的研究较少,普通磁共振不仅不能发现帕金森病患者头部影像异常,更不能区分有无合并嗅觉障碍的帕金森病患者间的差异。我们的研究使用符合中国人嗅觉习惯的金帕默(KinPamor)嗅觉检测试剂盒进行嗅觉评估,依据伴和不伴嗅觉障碍将帕金森病患者分为两组，分别进行头部扩散峰度成像，分析帕金森病患者感兴趣脑区微观结构的改变,为早期诊断、评估帕金森病病情提供更多临床辅助诊疗手段。
1.1 一般资料 纳入2020年5月-2022年4月于徐州市中心医院神经内科住院部和门诊就诊的帕金森病患者37例,根据嗅觉评分分为伴嗅觉障碍帕金森病组和不伴嗅觉障碍帕金森病对照组,H-Y(Hoehn-Yahr)分期1～4期[(2.5±0.95)期]。伴嗅觉障碍帕金森病组共16例,其中男10例,女6例,年龄54～76岁[(68.13±6.38)岁]。不伴嗅觉障碍帕金森组21例,其中男16例,女5例,年龄49～81岁[(65.71±9.04)岁]。
帕金森病患者纳入标准：所有患者符合2015年国际运动障碍协会制定的原发性帕金森病诊断标准(Movement Disorder Society Clinical Diagnostic Criteria for Parkinson disease,MDS-PD)。嗅觉障碍排除标准：近期有感冒病史,鼻部外伤或头部外伤史等其他可以导致嗅觉障碍的疾病,耳鼻喉科会诊或鼻腔影像检查排除鼻腔器官问题导致嗅觉障碍。本研究已获得徐州市中心医院伦理审查委员会审批,所有研究对象在入组前签署知情同意书。
1.2 嗅觉检测 选择符合中国人嗅觉习惯的金帕默(KinPamor)嗅觉检测试剂盒作为嗅觉检测手段,在通风良好且安静的环境下进行评分,随机抽取其中一种气味测试片,放置于受试者鼻前3～5 cm处,嗅完后给出答案并记录,间隔15 s后进行下一个气味的测定,随机做完12种气味测试,计算患者测试正确总分,满分12分,低于8分被认为有嗅觉功能障碍。
1.3 磁共振数据采集 所有患者均接受20通道头颈线圈3Tesla 全身磁共振系统(Siemens Skyra)进行扫描。扩散成像采取基于自旋回波的回波平面成像,分成两次采集：第一组参数TR=5 600 ms,TE=97 ms,成像矩阵=128×128,视野=240 mm×240 mm,层数=30,层厚=4.5 mm,b=0 s/mm2、b=1 000 s/mm2、b=2 000 s/mm2,30个梯度方向,PAT=2,采集时间为6 min 50 s；
第2组参数除b值为0外，其余参数与第一组大致相同,10次平均。
1.4 图像及数据处理 将设备采集的DICOM数据转换为可分析的NIFTI格式,进行涡流和头动校正,使用FSL对数据再次进行校正。定量计算：使用DKItoolkit进行定量指标的计算,包括MD、FA、AD、RD值及DKI参数平均峰度(mean kurtosis,MK)值、峰度各项异性(kurtosis fractional anisotropy,KFA)、轴向扩散峰度(axial kurtosis,AK)、径向扩散峰度(radial kurtosis,RK)径向扩散峰度(radial kurtosis,RK)。空间标准化：由于每个受试者脑的形状大小均存在差异,因此,为了对一组或多组数据进行逐像素的统计分析,首先需要将所有受试者进行逐像素对齐。以MNI空间的T2-wighted脑模板为参考标准,以涡流头动校正后的b0图像为源图像来估计配准参数,然后使用12参数仿射变换及非线性形变对定量指标图像进行空间变换,将所有受试者的定量指标脑图像标准化至模板空间,以消除受试者个体间的差异性。高斯平滑以进一步去除噪声,并使待统计分析的数据符合正态分布。定量指标的提取主要为基于MNI空间的AAL3脑图谱[8]的感兴趣区(region of interest,ROI),提取出所有定量指标在感兴趣脑区的平均值,并存储为excel表格。
1.5 统计学分析 对数据的分析采用SPSS 26.0统计软件,定量指标的组间对比：伴嗅觉障碍帕金森病组与不伴嗅觉障碍帕金森病组感兴趣脑区的参数比较采用独立样本t检验,得到显著性水平(P<0.05,视为有统计学意义的差异)；
伴嗅觉障碍帕金森病组左右侧参数指标的对比也采用独立样本t检验,得到显著性水平(P<0.05,视为有统计学意义的差异)。逐像素统计分析：基于广义线性模型,对所有定量指标进行组间对比,并加入年龄、性别为协变量信息,得到组间具有显著性差异的区域,存储为热图及定位文档。感兴趣区参数指标和嗅觉障碍评分进行Pearson相关分析,得到了相关系数r和相关显著性P,P<0.05表示有显著相关。
2.1 一般资料统计结果 伴嗅觉障碍帕金森病组与不伴有嗅觉障碍帕金森病对照组年龄(P=0.37,独立样本t检验)和性别(P=0.82,卡方检验)无统计学差异,具有可比较性。
2.2 伴嗅觉障碍帕金森病组和不伴嗅觉障碍帕金森病对照组感兴趣脑区比较 伴嗅觉障碍帕金森病组右侧颞横回FA值、KFA值及左侧颞下回FA值,双侧颞下回KFA值,右侧缘上回AK、MK、KFA及右侧中央后回MK、RK较不伴嗅觉障碍帕金森病组明显降低(P<0.05),差异有统计学意义；
伴嗅觉障碍帕金森病组右侧中央后回及右侧缘上回的AD、MD、RD值较不伴嗅觉障碍帕金森病组明显升高(P<0.05),差异有统计学意义；
而颞下回、颞横回的AD、MD、RD数值两组之间无明显统计学差异(P>0.05)(见表1～4)。而上述感兴趣脑区的逐像素分析热图能更加直观地反映出指标的改变,把上述表格的数据差异利用图像的方式呈现,AD、MD、RD参数图异常区域为暖色,代表该区域对应参数值升高,AK、RK、KFA、MK、FA参数图异常区域为冷色,代表该区域对应的参数值下降(见图1)。
2.3 伴嗅觉障碍帕金森病组左右两侧感兴趣区DKI参数对比 伴嗅觉障碍帕金森病患者左右侧DKI参数对比发现左侧颞下回FA、MK值及左侧颞横回FA、MK、RK、KFA较右侧下降明显,有统计学差异(P<0.05),余部位左右侧各DKI参数无统计学差异(P>0.05)。
2.4 伴嗅觉障碍帕金森病患者和嗅觉评分之间的相关性分析 伴嗅觉障碍帕金森病组DKI参数值与嗅觉评分相关性分析发现右侧缘上回,中央后回、颞下回,双侧的颞横回和嗅觉评分之间有密切相关性,以右侧缘上回RD值最为显著相关(r=0.579,P<0.05)(见表5)。其余和嗅觉评分无明显相关性的数据不一一列出。
表1 伴嗅觉障碍帕金森病组与不伴嗅觉障碍帕金森病组颞横回DKI各项参数比较
表2 伴嗅觉障碍帕金森病组与不伴嗅觉障碍帕金森病组颞下回DKI各项参数比较
表3 伴嗅觉障碍帕金森病组与不伴嗅觉障碍帕金森病组缘上回DKI各项参数比较
表4 伴嗅觉障碍帕金森病组与不伴嗅觉障碍帕金森病组中央后回DKI各项参数比较
图1 基于伴嗅觉障碍帕金森病患者与不伴有嗅觉障碍帕金森病患者DKI参数有统计学差异脑区的逐像素分析热图,注：“→” 黑色箭头所指区域为伴嗅觉障碍帕金森病组较不伴嗅觉障碍帕金森病对照组有统计学差异脑区,暖色代表该区域DKI对应参数值较对照组升高,冷色代表该区域DKI对应参数值较对照组下降
表5 伴嗅觉障碍帕金森病组患者和嗅觉评分之间的相关性分析
围绕水分子弥散原理的磁共振成像技术在帕金森病患者和动物实验的研究成为热点,其中DKI技术为DTI技术的延伸,因成像原理建立在非正态分布基础上,故更贴合人体脑组织真实情况[9]，在灰值测量上灵敏性更高。其主要研究参数包括MD、FA、AD、RD、MK、KFA、AK、RK。上述参数中MD反映水分子弥散情况,自由水越多扩散越强,MD值越高；
FA主要评价弥散方向一致性或扩散限制,描述某一个方向上扩散的程度,故白质的FA值较灰值高，所以当白质纤维束受损后可以出现FA值减低；
AD主要测量与白质纤维平行方向发生的扩散程度,RD测量垂直白质纤维的扩散程度,AD和RD可进一步反映轴索髓鞘的完整性；
MK反映弥散偏离高斯分布的程度,MK值越大,偏离高斯分布程度越大,结构越复杂；
KFA类似于FA,值越大,越趋于各向异性扩散; AK为平行于突触方向扩散偏离高斯分布的指标,因弥散主要沿白质方向相对不受限,偏离高斯分布的程度最小,因此AK值一般比较小; RK指在垂直扩散方向上的平均值,如白质,因为扩散受限主要是在径向,显著地偏离高斯分布,指标通常高于AK值。
有研究发现[10,11]帕金森病患者常规磁共振正常,但在进行DKI相关参数分析时其黑质、纹状体区域的FA值下降,MD、RD、AD值升高,而MK值增加。但Bai[5]将帕金森病患者根据Hoehn-Yahr分期分为两组,Hoehn-Yahr期≤2患者为早期帕金森病组,Hoehn-Yahr期≥2.5例患者为中晚期帕金森病组,发现与对照组相比,两组患者黑质部位FA、AD值升高,MK、AK值降低,苍白球和丘脑部位的MK、RK值降低,而中晚期组苍白球和丘脑的MK、RK降低更明显,此结果与Guan等[6]研究的早期和晚期帕金森病患者黑质MK值明显低于健康对照组的结果一致,但和Bingbing等的研究结果相比,MK值变化相悖。且相关性分析发现黑质部位MK与H-Y分期和帕金森病综合量表评分(UPDRS)Ⅲ评分有正负相关性两种结果。研究结果的差异可能与患者所处的疾病阶段不同导致病理改变不同,进而影响DKI参数的结果有关。
帕金森病非运动症状研究[12]发现帕金森病轻度认知障碍组运动区和前运动区的AK值,丘脑、运动区及海马的MK值和RK值,以及丘脑和海马的FA值均低于无认知障碍帕金森病组。峰度值的降低考虑与疾病退行性病变,神经元丢失可能关系大。刘依然等[13]对帕金森病伴嗅觉障碍患者进行研究,发现帕金森病患者左侧杏仁核MK值较对照组下降,提示左侧杏仁核可以作为诊断帕金森病的早期生物学标记物。ITO等[14]在帕金森病和帕金森综合征鉴别发现MK图上的MBT/PCT(中脑被盖/桥跨束)比值在鉴别帕金森病、多系统萎缩和进行性核上性麻痹3种疾病时较FA、MD图上的MBT/PCT比值更加敏感,进而说明DKI成像技术较DTI更敏感[1]。
目前针对帕金森病嗅觉障碍患者的DKI 研究较少,而针对伴嗅觉障碍帕金森病患者颞下回、颞横回、缘上回及中央后回的功能磁共振研究更少,目前尚未发现针对伴嗅觉障碍帕金森病患者上述脑区的DKI研究。我们的研究发现颞横回、颞下回、缘上回及中央后回区域伴嗅觉障碍帕金森病患者较无嗅觉障碍帕金森病患者的DKI参数有明显统计学差异,伴嗅觉障碍帕金森病组感兴趣区FA值、KFA较无嗅觉障碍帕金森病组明显降低；
伴嗅觉障碍帕金森病感兴趣区AD、MD、RD的升高和AK、MK、KFA的下降。多巴胺神经元的丢失增加了弥散空间,降低了组织的复杂性及不均质性,进而提高了组织的弥散参数,如AD、MD、RD。当弥散更加相对自由,某一个方向弥散的趋向性下降,进而导致FA、KFA的下降。空间自由弥散的增加降低了组织的复杂性和不均质性,从而AK、MK、RK下降。我们的研究结果和前人关于帕金森病患者其他脑区的参数变化研究有部分相一致,且相关动物实验也发现[15]Methamphetamine(METH)帕金森病小鼠模型在第5天时黑质中的MK,RK值减低,感觉运动皮质、纹状体区域的MK值下降,而黑质RD和皮质AD升高,并通过免疫组织化学统计分析证实和多巴胺神经元的丢失密切相关。
缘上回、中央后回、颞横回、颞下回并非传统意义上大家熟知的嗅觉中枢,国内外关于其在帕金森病患者中的研究均鲜少提及,但Ciorba等[16]给予正常人嗅咖啡味道时,通过BOLD技术发现缘上回及颞下回区域的激活,说明二者参与了嗅觉的发生,而另一项[17]关于外伤后嗅觉障碍患者的磁共振体素形态分析研究中发现颞下回灰质密度下降；
Petekkaya等[18]一项关于帕金森病和阿尔茨海默病嗅觉、味觉减退患者的基于体素形态的磁共振研究中发现，和正常对照组相比,中央后回的体积均有缩小。但关于伴嗅觉障碍帕金森病患者颞横回区域的研究没有相关文献报道。我们的研究发现伴嗅觉障碍帕金森病患者缘上回、中央后回、颞下回DKI参数较无嗅觉障碍患者的差异,并将伴嗅觉障碍帕金森患者上述4个脑区的DKI参数和嗅觉评分进行Pearson相关性分析发现右侧缘上回、中央后回、颞下回的MD值和RD值与嗅觉功能密切相关,验证了前人关于嗅觉和上述脑区相关的研究,同时新发现双侧颞横回的MD值和RD值与嗅觉评分均有密切相关性，进一步提示上述脑区的DKI参数可以作为帕金森病嗅觉障碍评估的生物学标记物。
伴嗅觉障碍帕金森病组左右两侧比较，发现差别有统计学意义的脑区主要为颞横回和颞下回,左侧颞下回FA、MK值及左侧颞横回FA、MK、RK、KFA较右侧下降明显,有统计学差异(P<0.05),其余部位左右侧各DKI参数无统计学差异(P>0.05)。以往的研究结果也提示左右侧DKI参数有一定的差异性,除了和疾病起病侧有关外,可能和左右两侧的脑组织结构不对称也有关系[19]。
DKI技术能够测量帕金森病患者不同感兴趣区微观结构的各项参数值,较常规磁共振扫描具备更高的灵敏性,该研究证实DKI在区分有无合并嗅觉障碍帕金森病患者中能准确测量出现嗅觉相关中枢DKI指标的异常,为早期评估帕金森病的嗅觉障碍提供更加客观、真实的影像学依据。但该研究没有进行随访,只有横向研究,没有纵向对比帕金森病患者前后DKI参数的变化。未来，可进行长期的随访,并按时间段采集DKI参数和帕金森病临床评分资料进行相关性分析,比较DKI技术随时间推移、病情进展前后的影像学结果异同,为更全面地了解帕金森病脑组织微观结构改变提供更好的辅助检查手段。
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